2023年7月7日FDA宣布将Lecanemab转为传统批准也就是完全批准的新闻，让这一突破性的阿尔茨海默症（AD）治疗药物又重回人们的视野。上一次它获得广泛关注还是两年前它获得突破性疗法的时候。

该药问世可被称为阿尔茨海默症治疗药物的里程碑事件。它针对的是AD两大病理学特征之一的淀粉样蛋白（Abeta蛋白）的聚集，并在临床试验中显示了如下的优势：对认知功能的改善（此前的靶向Abeta的药物，包括获批但争议极大的Aducanumab，都未能做到），而不是仅仅是降低Abeta蛋白水平（若干失败者都能达到这个效果），以及不严重的副作用（若干失败者在脑水肿、炎症等方面的副作用都太强）。

先简单聊聊此药的历史：它是日本卫材（Eisai）和瑞典BioArctic联合开发的。而二十年前BioArctic的创始人之一就是在AD病原学研究中做出包括Swedish mutant等重要发现的Lars Lannfelt教授，而卫材则是AD药物Aricept即多奈哌齐（donepezil）的开发者。药名起始的L和e据说源于Lannfelt和Eisai的首字母。卫材还和美国Biogen公司合作推出Aducanumab，但它的有条件上市批准也引起极大争议，因为认知方面的临床获益很少，但副作用不小。

接下来回顾AD　药物研发的艰辛历程：在AD药物研发领域，上市的4个作用于抗胆碱酯酶（AchE）和1个作用于NMDA受体的抗AD药物的格局，近二十年未出现过变化。诸多药企前仆后继，但都折戟沉沙。在中国虽有以AchE为靶的石杉碱甲上市，和近年来有条件上市且机理有争议的九七一，但未能改变抗AD药物几无突破的基本格局。

AD的两个典型病理特征，淀粉样蛋白（amyloid）聚集和神经纤维缠结（NFT）被追踪到Abeta和tau蛋白这两个“罪魁祸首”上，病因均与他们形成聚集体和沉淀有关。所不同的是，Abeta是聚集后产生对神经元的毒性（即gain of function），而tau则是过度磷酸化后导致其稳定微管的功能丧失（即loss of function）。

不过，上述说法只是一个过度简化的理论，药物研发实践中遇到的问题要复杂得多。就靶向Abeta而言，就有抑制生成易聚合的Abeta物种的beta-和gamma-secretase、抑制Abeta蛋白单体的聚合、消除Abeta沉淀等不同策略在进行尝试。但是各种靶点又遇到各种不同问题。

例如gamma-secretase是一个多种蛋白组成的复合体，且与对发育重要的Notch信号通路有关。对其高选择性抑制的要求，甚至包括对靶点本身的质疑，一直围绕着针对它的药物研发。近期值得关注的进展是gamma-secretase的变构抑制剂的效果。

临床上走得更远的是beta-secretase抑制剂。不过遗憾的是此类分子的选择性挑战、临床疗效特别是认知改善非常有限。人们提出要在病程更早使用这个靶点的药物（已有Abeta聚合产生的毒性是不会被此类药物逆转），也产生了对此靶点的质疑（例如Abeta有其生理作用，是否应该高强度抑制）。

在直接针对Abeta聚集方面，人们尝试了单体（monomer）-寡聚体（oligomer）-纤维（fibril）-斑块（plaque）不同阶段的干预，对单体、纤维/斑块的清除效果，不仅无助于认知改善，甚至还导致了症状的加重，以及严重的副作用。因此，受惠于基础研究认识到寡聚体才是真正的毒性物种的观念，解释了上述现象--对单体的清除与抑制Abeta生成的secretase抑制剂情况类似，而对纤维/斑块的清除会产生新的单体或寡聚体，导致病症难以控制甚至加重。

毫无疑问，Lecanemab的成功提高了人们对单体聚合为寡聚体的小分子阻断剂如ALZ-801的期望。ALZ-801的开发者希望在III期临床试验中，利用基因标志物选择更适合入组的病人，使这部分患者的获益。

 （本图摘自Chemical & Engineering News 2023年3月13日刊）

由于对抗Abeta策略的失望，引发了人们对另一种AD致病蛋白tau为靶的兴趣。采用的手段包括阻止磷酸化tau的聚集、抑制tau的磷酸化、代偿性增强tau聚集后丢失的功能等。至于促进神经生长、抑制胶质细胞的活化等等手段，就是抗AD这个大图景下另外的故事了。

不过，Lecanemab的成功毕竟实现了对AD的有效治疗，并且复兴了人们对Abeta假说的信心。进一步结合对其他靶点如tau的作用，应该是对抗AD这种复杂的慢性病的途径。一药多靶或多药联用从思路上说并不新鲜，但要真正能实现还需要做药人扎扎实实的努力。由于文献较多以及考虑到本文的科普性质，就不列出参考文献了。