有位同行曾经对我说：你在紫杉烷与微管作用及肿瘤耐药方面的研究虽然做得还不错，但无论是靶点还是药物分子都太老了。言下之意这样研究很难继续走下去。考虑到当今时代促使人们去弄潮（也可称之为追逐热点—其利与弊在这里不展开了），而且科研确实也应该不断探索未知领域，不能满足于对已有知识体系的修修补补，在这个意义上这位同行说得没错。可是，微管和以微管为靶的药物这个领域，真得没什么“油水”了吗？

微管系统由微管和与其互作的微管相关蛋白（MAP）组成。二者相辅相成，保障微管这一进化上古老而又相当保守的蛋白，能够在多种低等到高等生物体内执行不同的生物学功能，包括有丝分裂、物质转运、与形状与移动有关的细胞骨架，乃至信号转导等。

抛开原核生物不说，真核细胞中微管的组成成分是微管蛋白（tubulin），已知有a-, b-, g-, δ-, ε-, ζ-六种，每种又分为若干亚型。其中a-, b-微管蛋白在分布和功能方面都更广泛，研究得也更为透彻，各有8种和6种亚型。b-III亚型比较受关注，因其与抗微管药物的肿瘤耐药有关。如本系列的前文所述，目前已知的结合到微管蛋白上的小分子配体，以b-微管蛋白结合分子为主，还有在a-和 b-微管蛋白界面，以及近期发现的结合到a-微管蛋白上的小分子。

尽管亚型已经把微管蛋白扩展为20余个蛋白的家族，但这还只是复杂性的一小部分。微管蛋白还会经历各种翻译后修饰（PTM），这些PTM从磷酸化、乙酰化到聚谷氨酸化、聚甘氨酸化和酪氨酸化等等。如果把PTM的微管蛋白加入进来，微管蛋白家族的成员已经上百了，而且这个名单随着研究深入还在不断延长。种种PTM被统称为tubulin code（参照表观遗传研究中histone code而起的名字。其实亚型也可被视为tubulin code的组成部分），可以被与微管蛋白互作的不同蛋白所识别，从而在不同组织、细胞中产生执行不同功能的微管体系（微管-MAP复合物）。

从亚型和PTM角度看，已有的抗微管药物（靶点为a-和/或 b-微管蛋白）选择性是很差的；而且这些药物如何影响亚型和PTM-微管蛋白以及相关的生物学功能亦所知甚少。这在很大程度上与技术障碍有关：微管蛋白的不同亚型之间差别很小，从天然的样本中分离或检测其功能需要借助等电聚焦（IEF）和质谱等精密手段，而要异源蛋白表达又常常面临得到的蛋白无正常功能的窘况。虽然如此，tubulin code概念的提出，表明人们认识到有很多不同的微管体系，而这对于药物分子的选择性乃至新靶点的发现，是具有重要价值的。

与微管/微管蛋白互作或者说可识别tubulin code的MAPs就更是“百花齐放”了，目前已知就有百余种，而且这个数目几乎可以肯定还会增加。这里仅列举比较有名的蛋白：与某些神经系统疾病有关的马达蛋白Kinesin，与阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病有关的Tau，与肿瘤有关的就更多了，比如Stathmin, MAP2, MAP4, Survivin, BRCA1, APC, VHL等。

上面说到的一些MAPs本身已被作为靶点进行药物研发，其与微管蛋白的互作可能对与微管有关的部分功能产生影响（当然不排除这些蛋白还有与其他蛋白的互作以及其他生物功能），从而实现治疗作用。

如果从蛋白-蛋白相互作用（PPI）的角度出发，微管系统理论上包含了(100+)²也就是上万种可能的PPI。其中有多少具有成为药靶的潜力？我们不知道，但可以肯定的是，针对微管系统的药物研发还有不少“油水”。

参考文献：

Kavallaris M. Microtubules and resistance to tubulin-binding agents. Nat Rev Cancer. 2010, 10(3): 194-204. （b-III亚型与肿瘤耐药）

Verhey KJ, Gaertig J. The tubulin code. Cell Cycle 2007, 6(17): 2152-60. （Tubulin code）