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衰老的中毒损伤理论是错误的

已有 358 次阅读 2024-2-22 15:57 |个人分类:衰老生物学|系统分类:观点评述

有一种衰老理论认为,一些不可降解的垃圾分子在细胞或组织中积累是导致衰老的原因之一,笔者相信,在亿万年的进化过程中,所有垃圾分子都是可以降解的。

西藏的空气最好最没有污染,但藏人的平均寿命最短。京沪粤人多车多空气最不好,污染最大,但人均寿命却是中国最高的。在无菌无尘的环境下饲养的动物也没见寿命能延长。这是因为人体有完善的冗余的垃圾清除系统。例如,进入肺泡的灰尘会被巨噬细胞吞噬,然后随痰排出。进入血液的灰尘,也能被巨噬细胞吞噬,然后从肺和胆汁中排出。进入人体中的重金属也会被维生素C等结合排出体外。已发现小鼠大脑中的老年斑块也会被巨噬细胞吞噬清除掉,改善了记忆。

突变的线粒体DNA(ntDNA)、脂褐素、β淀粉样蛋白、变性交联的各种蛋白、突变的细胞核DNA等等对细胞无用或有害的东西都属于细胞垃圾物质。垃圾物质的产生和清除是同时存在的,在漫长的进化过程,人体和细胞已经具备了一套完善的冗余的垃圾清除系统。如下例子:

1.2014年,科学家发现,神经元内损伤的线粒体会选择性排到细胞外,然后被星形胶质细胞摄取后被处理掉;2012年有研究发现骨髓干细胞能给损伤后肺细胞提供健康线粒体;2015,whitehead研究所科学家发现,干细胞分化过程线粒体的不对称分配。把缺陷的线粒体多分配给子细胞的祖细胞,把正常的线粒体多分配给子细胞的干细胞,以保持干细胞的健康;2000年3月12日写的《细胞衰老决定因素的判明》(未发表)的论文认为突变的线粒体能够清除和更新的。我推测1:一个细胞分裂时,如果一个子细胞分配到突变较多的mtDNA,这个细胞增殖会变慢而被增殖快的细胞渐渐取代。这样, 另一个子细胞分配的线粒体中突变的mtDNA相对来说会比头一个子细胞少,这个细胞就会增殖占优势;推测2:细胞可能会通过自噬来清除异常的线粒体,原文是这样的:“我认为,一个细胞内某个线粒体mtDNA 突变到一定阈值时,生成的ATP会减少,这个线粒会出现肿胀等变化,这些破损的线粒体就会被细胞内的溶酶体识别并吞噬和溶解,成为细胞的营养,这个过程叫自体吞噬(autophagy)。吞噬掉的线粒体会被新生的线粒体替代。目前已有证据说明我的推测是正确的,例如,发表于2016年11月14日的Nature Communications杂志:来自加州理工学院和加州大学洛杉矶分校的研究小组发现,细胞自噬可以选择性清除掉果蝇肌肉中含有突变的mtDNA的线粒体。2018年5月的英国《自然 通讯》杂志发表的一项癌症学研究,美国国家癌症研究所的科学家团队通过3D模型分析发现:乳腺癌细胞转移至其他器官并保持休眠状态后,是通过自噬机制清除突变的线粒体等垃圾确保自身可以长期存活的;日本筑波大学科学家发现,重编程细胞可以选择性除掉突变的mtDNA,他们得出了与衰老有关的线粒体缺陷并非由线粒体DNA突变累积控制的,而是受限于另外一种形式的基因调控,该研究结果于2015年6月发布在 Scientific Reports上。

2.在1973年,Tappel发现,用含有维生素E的饲料喂养成年老鼠1年,脂褐素确定少见了,但死亡率未见减少[许士凯,吕明方,钱伯初,等.抗衰老药物学[M],北京,人民卫生出版社,1994:564.],说明脂褐素这种曾被认为非常顽固的垃圾也是可以清除的;

3.在动物细胞中,细胞内有一个异常蛋白质分解功能,称为细胞的“卫生系统”。能迅速分解因基因突变、自发变性、或经酶的化学修饰、自由基损害而产生的异常蛋白质。例如,血红蛋白是生物体最稳定的蛋白质之一,然而,异常的血红蛋白半衰期只有10几分钟,比正常血红蛋白降解快1000倍。肝硬化是细胞外间质的胶原蛋白硬化纤维化,经过治疗也能好转,癌细胞、免疫细胞和其它正常细胞的转移也是靠一路降解细胞间质成份开路的[Wolf, K. & Friedl, P. Extracellular matrix determinants of proteolytic and non-proteolytic cell migration. Trends in cell biology 21, 736-744, doi:10.1016/j.tcb.2011.09.006 (2011).],说明变性硬化的细胞外蛋白也是能够降解的;衰老的大分子交联学说和蒋松柏都认为,交联的胶原蛋白等大分子会束缚组织中的干细胞分裂,从而影响组织细胞的更新。然而,细胞培养过程的单个游离细胞,细胞外并没有交联的蛋白质束缚,但分裂次数仍然是有限的,说明衰老的大分子交联学说也是不可信的;蛋白氧化损伤的最初产物是羰基化,羰基化蛋白聚合物(aggregates)会在细胞中积聚;湖南师范大学的印大中教授据此提出广义衰老学说,认为不可降解的羰基化生物大分子是衰老的源头。印大中教授这个理论也是错误的,因为在单细胞酵母中,酵母为了保持后代年轻,通过胞质不均等分离,老酵母把羰基化蛋白保留在自身细胞中,而避免子代细胞存在毒性蛋白,从而延长寿命[Science,2003, 299:1751.Science,2011,332:1554]。在多细胞的线虫中,2010年已经有人报道了羰基化蛋白在生殖过程中会被清除[GoudeauJ, et al. Aging cell, 2010,9:991];2017年11月30日出版的《Nature》杂志报道:线虫生殖细胞受精后,精子可通过激活溶酶体,降解羰基化蛋白。

卵母细胞能够在卵巢中存活近50年之久,与其他细胞不同,超长寿命意味着它们无法通过细胞分裂来消除毒性蛋白聚集物。2024年2月20日,巴塞罗那科学技术研究所和马克斯·普朗克多学科科学研究所的研究人员在 Cell 上发表了题为:Mouse oocytes sequester aggregated proteins in degradative super-organelles 的研究论文。该研究发现,卵母细胞中存在一种名为内溶酶体囊泡集结体(EndoLysosomal Vesicular Assemblies,简称ELVA),它们在卵母细胞质中漫游,像清洁团队一样捕获和固定蛋白质聚集物并使其无害化[https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00068-0]。

4.神经元中的β淀粉样蛋白的堆积是导致老年性痴呆症的原因,已发现,脑细胞中有专门降解β淀粉样蛋白的酶。(MIT神经学大牛关于阿尔茨海默病的超级颠覆研究,简直简直简直逆天了丨奇点猛科技/原创 2016-12-09 BioTalker 奇点网)文章:Tsai博士和同事Emery Brown用闪烁频率为每秒40次的LED灯刺激小鼠大脑发现,小鼠大脑视觉皮层的γ波频率提高了,β淀粉样蛋白也减少了一半。但是,在24小时之内,β淀粉样蛋白的水平又恢复到原始水平。说明β淀粉样蛋白可以快速产生和快速清除。

细胞衰老本质就是原先有表达的基因逐渐关闭,原先很少表达的基因表达活性逐渐上升,因此,导致阿尔茨海默症的的真正凶手是因细胞衰老而导致能降解β-淀粉样蛋白的酶基因关闭所致。些外,β-淀粉样蛋白也具有抗菌肽活性,真菌和病毒等微生物感染大脑,如果你的特异性免疫系统无法消灭来犯的微生物,哪么,β-淀粉样蛋白就会大量堆积以用来消灭微生物,也就是说,细胞衰就会导致免疫系统衰老,而免疫系统衰老就会导致无法有效阻止大脑感染微生物,为此,作为具有抗菌肽功能的β-淀粉样蛋白为了消灭这些不速之客,就大量生产和沉积。然而,β-淀粉样蛋白也是正常生理必须的蛋白,可溶形式的前β-淀粉样蛋白会刺激小神经胶质细胞吞噬突触(可能是是形胶质细胞,而非小胶质细胞[Astrocytes eat connections to maintain plasticity in adult brains:https://medicalxpress.com/news/2020-12-astrocytes-plasticity-adult-brains.html]),以此删除记忆,给大脑学习新知识清理出空间,但过多的β-淀粉样蛋白在消灭微生物的同时也损坏了神经元。

5.在个体水平中,突变的细胞核的DNA(主要是点突变):(1)可以修复;(2)一旦修复不好就会启动细胞凋亡;(3)如果既修复不好也不发生凋亡,最终会被免疫系统清除掉。

人体细胞内的氧化与抗氧化,损伤与修复是同时存在的,损伤也不会被简单的叠加,因为我们从出生到中年都不会有老年斑,这不是这段年龄不会产生脂褐素这种老年斑成份,而是能够完全清除垃圾和完全修复损伤。老年斑都是在生理进入老年期开始快速增加,这说明老年斑是以非线性的有点呈指数的爆增(类似程序指令),而非简单点损伤积累的叠加。所以说衰老的熵增理论是完全错误的。

既然各种垃圾都能清除,为什么随着时间的推移,这些垃圾会越积越多?到底是垃圾积蓄造成细胞衰老还是细胞衰老造成垃圾积蓄?很多人都会认为清除和修复能力的下降也是积蓄伤害造成的,这是个错误的逻辑,因为癌细胞或生殖细胞有能力修复清除所有的伤害,清除修复能力大于伤害能力。经过综合分析发现,清除各种垃圾的酶类基因的转录活性会随着端粒的缩短而逐渐关闭,从而导清除垃圾的效率逐渐下降,以致引起垃圾越积越多。科学家也证明,超长端粒的老鼠模型拥有更为健康的体魄,包括较少的DNA损伤、缓慢的分子衰老、降低的患癌概率。相关研究成果于2016年6月2日发表在《Nature Communications》期刊。

综上所述,人体和细胞都具备了清除各种垃圾的功能。据此,可以说一些所谓的衰老学说,例如蛋白质大分子交联修饰学说、中毒学说、伤害磨损学说、DNA突变的线粒体和细胞核的细胞的积累学说等等学说都是错误的衰老理论,应该摒弃掉。-原创:黄必录



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