进展性脑梗死(progressive cerebral infarction)是指虽经临床积极干预仍进行性加重的脑梗死,神经功能于发病后6h~7天逐步或阶梯式缺失。进展性脑梗死发病率占急性缺血性脑卒中患者的30%左右,其致残率和病死率极高,是一种难治的脑血管病。进展性脑梗死近年来已引起国内外神经科学者的高度重视。国内外文献对进展性脑梗死的相关因素有过报道,认为是多种原因、多种机制所产生的多种状态的组合。但有关同型半胱氨酸(Hcy)与进展性脑梗死及颈动脉粥样硬化的关系研究报告较少,为此我们通过对脑梗死患者血Hcy、颈动脉超声检查,探讨Hcy与进展性脑梗死发生及颈动脉硬化之间的相关性,为进展性脑梗死的预防和治疗提供新的途径。资料与方法1.病例选择:进展性脑梗死组:收集本院2006年1月~2009年3月确诊为进展性脑梗死的患者85例,男性58例,女性27例,年龄42~81岁,平均62.7岁。符合下列标准:符合中华医学会第4届全国脑血管病会议制定的诊断标准;②头颅CT或MRI检查证实并排除脑出血;③发病后7天内,经医疗干预后神经功能缺损继续加重,NIHSS评分下降≥2分以上;④除外TIA和脑栓塞;⑤复查头部CT排除梗死后出血,发生其他新梗死灶或因严重的感染、发热、心功能不全所致的病情进展。随机选取同期住院的非进展性脑梗死患者83例作为对照组,男性57例,女性26例,年龄40~80岁,平均61.9岁。两组年龄及性别构成无差异。2.方法:标本检测:Hcy检测,清晨空腹抽取静脉血,离心后取血清。应用美国Market公司生产的试剂盒,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测每份样本中Hcy的水平(正常值5~15μmol/L)。并检测空腹血糖(FBS)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、纤维蛋白原(FIB)、C反应蛋白、白细胞计数。同时测定入院时血压、体温;②颈动脉彩色超声检查:患者取平卧位,头偏向一侧,采用7.5MHz探头沿颈动脉走向,自下而上做连续纵、横切面扫描双侧颈总、颈内、颈外动脉,分别于双侧颈总动脉远端分叉处1cm、颈动脉窦部及颈内动脉起始段1cm处测量,以管腔内膜交界面到中膜与外膜交界面之间的垂直距离为内膜中层厚度(IMT)。取3个切面的3个IMT数值的平均值。3.统计学处理:应用SPSS13.0统计软件,计量资料以x±s表示,两组均数比较采用t检验,计数资料采用χ2检验,以直线相关分析做相关分析,P<0.05认为有统计学差异。结果1.进展组与对照组一般危险因素比较见表1、表2。表1进展组与对照组一般危险因素比较(x±s)组别n发热白细胞增多纤维蛋白原(g/L)收缩压(mm Hg/L)舒张压(mm Hg/L)进展组8547494.03±0.72154±2789±12对照组8322243.23±0.65145±3088±11P<0.01<0.01<0.05<0.05>0.05表2进展组与对照组一般危险因素比较(x±s)组别nC反应蛋白(mmol/L)空腹血糖(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)胆固醇(mmol/L)进展组856.67±3.457.76±3.162.42±1.365.69±1.75对照组835.09±1.935.91±2.311.83±1.114.87±1.57P<0.05<0.01<0.05<0.052.进展组与对照组血清Hcy水平比较:进展组和对照组血清Hcy浓度分别为21.86±10.79μmol/L和15.25±6.27μmol/L,差异有统计学意义(t=4.896,P<0.01)。血清Hcy水平升高分别为61例(71.76%)和34例(40.96%),差异有统计学意义(χ2=16.214,P<0.01)。3.进展组与对照组颈动脉粥样硬化比较:进展组和对照组颈动脉IMT分别为1.13±0.22mm和1.06±0.21mm,差异有统计学意义(t=2.102,P<0.05)。4.进展组中血清Hcy水平与颈动脉IMT的关系作直线相关分析:血清Hcy水平21.86±10.79μmol/L与颈动脉IMT1.13±0.22mm呈显著正相关性(r=0.612,P<0.01)。讨论进展性脑梗死发生率为20%~40%[1],发病机制复杂,确切病因和发病机制目前尚无定论,有文献报道其发病机制主要为[2]:原发动脉部位血栓蔓延产生新的狭窄或使原有狭窄的血管产生闭塞,或通过阻断侧支血管使侧支循环消失;②在动脉粥样硬化最严重的一侧,伴或不伴溃疡和(或)狭窄,开始血栓不足以引起闭塞,这种血栓灶继续加速慢慢使血管腔消失,逐渐或间断地增加脑缺血区域;③原发梗死区域无扩大,脑水肿扩散逐渐加重神经功能缺损程度;④患者的一般状态包括心肺功能、水、电解质调节或酸碱平衡等改变以及全身感染均可干扰脑代谢,并导致神经功能缺损加重。国内外文献报道的有关危险因素有高血压、高血糖、高龄、发热、感染、动脉粥样硬化斑块等。本研究结果亦表明:高血压、高血糖、高脂血症、高纤维蛋白原、感染及颈动脉狭窄与进展性脑梗死关系密切。通过对这些因素的检测与积极干预,可有效地控制病情进展,本研究结果还发现进展性脑梗死患者血清同型半胱氨酸(Hcy)水平及高Hcy血症发生率较对照组显著增高且差异有统计学意义。进展性脑梗死患者颈动脉IMT与对照组比较,差异有统计学意义。进展性脑梗死患者的血清Hcy水平与颈动脉IMT呈显著正相关,说明进展性脑梗死的发生、颈动脉粥样硬化及斑块形成和高Hcy血症密切相关。关于高同型半胱氨酸(Hcy)血症和脑血管病的研究最早由Brattstrom等在1984年报道。他们观察了19例脑血管粥样硬化患者,发现蛋氨酸负荷试验后血浆Hcy水平明显高于对照组。Christen等[3]的调查发现,13%的冠心病患者、35%的脑卒中、47%的周围动脉阻塞性疾病中均存在高Hcy血症。一项涉及1200例患者和1200名正常对照者的流行病学资料显示,轻-中度的高Hcy血症可明显增加脑血管疾病的发病危险性[4]。Yoo等[5]和Moller等[6]也通过不同研究论证了高Hcy血症是脑血管疾病发病的独立危险因子。虽然Hcy水平升高被认为是脑血管病的一个独立危险因素,但是Hcy导致脑梗死等脑血管病的机制目前尚不完全清楚,目前认为可能有以下几点:对氧化应激的影响:Hcy含自由巯基,生成O2-和H2O2,引起脂质过氧化,破坏生物膜,完全氧化修饰的低密度脂蛋白促进单核-吞噬细胞和血管平滑肌细胞转变为泡沫细胞。Hcy可抑制细胞内抗氧化物酶的表达,机体抗氧化机制受损。孙娟等[7]通过Hh-cy大鼠模型,发现内皮依赖性的血管舒张功能明显受损,血浆一氧化氮水平也显著降低,表明Hcy的自身氧化应激可影响内皮细胞活性和一氧化氮的含量;②对血管内皮的影响:Hcy产生超氧化物及过氧化物损伤血管内皮细胞,增加血栓形成倾向,使小动脉血管易于栓塞。Vermeulen等[8]对158例有早期动脉粥样硬化症的患者进行分析,给予叶酸和维生素B12联合治疗2年,并测定血浆和尿液中的内皮功能标志物、血浆中C反应蛋白以及尿液中的清蛋白和肌酐比值,发现治疗后血中Hcy的降低与尿清蛋白和肌酐比值的降低存在相关性,这说明高Hcy血症通过损伤血管内皮从而促发早期动脉粥样硬的形成;③对平滑肌细胞的影响:Geisel等[9]认为,Hcy可明显促进血管平滑肌细胞DNA的合成,同时也使细胞由静止期进入细胞周期重新循环,引起血管平滑肌细胞的增生和胶原的合成而加速动脉硬化发生。Kartal等[10]发现,低维生素B12和叶酸摄入的小鼠有动脉变形和动静脉栓子形成,推测是Hcy致平滑肌细胞过度增生和炎性改变所致;④对凝血功能的影响:Hcy及其衍生物能增加血小板产生血栓素,从而影响血小板聚集和凝血因子的活性,促进凝血和抑制抗凝,导致动脉粥样硬化,Hcy还可能作为一种血栓形成剂,影响血栓调节素表达和蛋白C的活性。范伯丽等〔11〕发现,轻、中Hhcy可导致人体血小板活性及内皮细胞功能的改变,Hhcy对动脉粥样硬化的发生、发展起到刺激作用;⑤对脂质的影响:Hcy可促进脂质沉积细胞壁和泡沫细胞形成,改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构和促进斑块钙化导致动脉粥样硬化。另外,Hcy氧化所产生的H2O2可对低密度脂蛋白进行氧化修饰,形成氧化型低密度脂蛋白。氧化型低密度脂蛋白可接损伤血管内皮细胞,使其功能下降。综上所述,高同型半胱氨酸(Hcy)血症可能通过上述机制的影响,导致脑梗死发生及进展。Hcy是人体代谢产生的正常产物,具有重要生理意义,当病理因素存在时导致Hcy异常升高。目前对于Hcy的致病机制尚未完全明了,尚没有专门治疗高Hcy血症的药物,但研究已经证实补充维生素B6、维生素B12和叶酸可以降低血浆中Hcy水平[12]。因此在脑梗死高危人群及已发生脑梗死的患者中广泛开展血清Hcy和颈动脉彩超检查,一旦发现血清Hcy增高者应尽早补充叶酸、维生素B6、维生素B12,逆转高Hcy血症可能使心脑血管病发病率及病死率降低。本研究为探讨进展性脑梗死的发生机制提供线索,为预防和治疗进展性脑梗死提供一个新手段。