关于Del Chiaro及同事应用磁共振做胰腺癌筛查的报道

Yì-Xiáng J. Wáng¹, Jing-Shan Gong², Romaric Loffroy³

1 香港中文大学医学院

2 深圳市人民医院

3 法国University of Dijon School of Medicine BocageTeaching Hospital

 香港中文大学医学院王毅翔翻译

胰腺癌是一种致命的疾病，其发病率和死亡率几乎是一样。在西方国家5年存活率为4％, 是所有类型癌症中最低的(1)。在中国胰腺癌为恶性肿瘤死亡原因的第六位，总累积5年存活率为1-3％ (2,3).  中国胰腺癌患病危险因素类似于西方国家(2,3).  通过影像学偶然发现的胰腺癌生存期似乎有所增加(4-6). 最近基因测序证据表明, 胰腺癌从基因癌变开始到转移期胰腺癌需要15年时间(7,8)。20世纪90年代之前，胰腺癌可以是一种遗传性疾病这点没有被广泛认识，而现在知道在某些基因异常的个体，如BRCA2 、 p16、遗传性非息肉性大肠癌、家族性胰腺炎和Peutz-Jeghers综合征的个人都较易患胰腺癌(9-14).  然而胰腺癌只有10％的患者有已知的危险因素，其他90％的癌症目前未有已知的风险因素(4,12) .

 一个理想的胰腺癌筛选试验应该安全、廉价、高精度，在胰腺癌未造成患者症状时即可可靠地诊断疾病。这样才可以有机会采取适当和有效方法来治疗并希望治愈疾病。目前用于胰腺癌症的血清筛查测试尚没有满足这些要求。血清CA 19-9是最广泛应用的胰腺癌生物标志物，其对于有症状的胰腺癌患者诊断的灵敏度为79-81%、特异性为82-90%; 但是由于其低阳性预测值 (0.5-0.9%) 不能作为人群筛选使用 (15) 。学者对于其他几个标记进行了研究，包括SPAN -1、CA- 50、DUPAN -2、弹性蛋白酶1 、组织多肽抗原和组织多肽特异性抗原等，但标记效果都没有接近CA19-9 (16). 由于胰腺癌只占每年新发癌症的3％，用影像学或内镜检查作人群筛查没有临床意义也没有经济意义(4)。然而，对于胰腺癌高危人群做影像学筛查也许是有益的。高危人群包括 1) 慢性胰腺炎患者、2)有胰腺癌家族史的个体、3)遗传性胰腺炎患者、 4) Peutz-Jeghers综合征, 5) 囊性纤维化、5) 家族非典型痣多黑色素瘤。癌前病变包括胰腺上皮内瘤变和导管内乳头状黏液瘤。文献报道对于胰腺癌高危人群做影像学筛查的阳性检出率从1.3％到50％之间(4,8).  现有的治疗指南提出，胰腺导管内乳头状黏液瘤需要切除 (17),  所有有症状胰腺囊肿应进行切除，粘液性囊性肿瘤也应切除(17).

 瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所 (Karolinska Institute) Del Chiaro及同事在分析了磁共振成像对于胰腺癌高危人群筛查的短期结果(18). 该研究纳入40例（24名女性，16名男性，平均年龄近50），入选标准满足了胰腺癌高危患者筛选国际统一建议，即：直系亲属中至少有两个患有家族性胰腺癌的个体、Peutz-Jeghers患者、p16, BRCA2, 或 BRCA1 基因突变携带者。平均随访为12.9个月，如果初始检查结果呈阴性1年后磁共振重复筛查，初始检查有非特异性的发现，或病变未有手术指针，则6个月后磁共振重复筛查。此研究MR检查发现的胰腺病变包括导管内乳头状黏液瘤(14例， 35％) 和胰腺导管腺癌( 2例， 5％)；一个病人同时有导管内乳头状黏液瘤和胰腺导管腺癌；五个病人需要手术(12.5％, 3为胰腺导管腺癌和2导管内乳头状粘液性肿瘤) ；剩余35例在持续监视中。

胰腺肿瘤筛查的成像方法主要是磁共振成像及磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP),  或活检或超声内镜（endoscopic ultrasound, EUS）细针穿刺活检 (19-24)。磁共振与MRCP结合比多排螺旋CT可以更早期检出肿瘤(23)。然而小的或引起不轮廓变形的胰腺癌可能缺乏影像特征，因此可能无法用常规磁共振检出(25)。使用功能成像方法如弥散加权成像可能会更早期发现胰腺癌(26, 27)。

目前面临的挑战包括验证早期诊断手段的临床意义，并证明这些手段可以降低胰腺癌死亡率。这个问题在其它癌症包括前列腺癌、乳腺癌和肺癌存在高度争议(4,28-32). 手术和放射线检查有并发症，而且这些并发症在许多患者中是严重的。在美国前列腺、肺、结肠直肠和卵巢癌的研究中(the US Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer study) ，体检筛查组检出了大量肿瘤，但是患者的死亡率没有降低(28, 32，图1).体检筛查的好处常常被过度解释 (图2，图3)。医学影像体检的另一个缺点是高成本和检出临床上不重要的假阳性结果 (30).  Poruk等总结了七项胰腺癌筛查研究，总共410位高风险患者中43例患者因为怀疑为恶性肿瘤的而接受手术切除，最后发现八例浸润胰腺导管腺癌，恶性肿瘤的诊断率结果为1.95％(8/410) (4).  医学影像体检常常发现一些良性病变，从而接受额外的创伤性检查。

图1. 梅奥肺计划 (Mayo Lung Project, MLP) 是肺癌筛查的随机对照临床试验. 在1971年和1983年间在9211男性吸烟者中进行 (筛查组: 4618;无干预组: 4593). 筛查组每4个月接受X线胸片和痰细胞学检查，共6年. 中位随访时间为20.5年，长时间的随访未发现筛查组肺癌死亡率降低。肺癌死亡率在筛查组每1000人年4.4位死亡[95％可信区间: 3.9-4.9],  而无干预组每1000人年3.9位死亡(95% CI, 3.5-4.4, p=0.09). 资料来自Marcus PM, Bergstralh EJ, Fagerstrom RM, Williams DE, Fontana R,Taylor WF, and Prorok PC. Lung cancer mortality in the Mayo Lung Project:Impact of extended follow-up. J Natl Cancer Inst 2000;92:1308-16.

图2. 由于发病过程的时间偏差，通过筛选（方案一）早期发现肿瘤似乎比由临床症状（方案二）发现肿瘤的对照组生存期延长；然而肿瘤的自然病程可能没改变. 从参考文献修改(29)。

图3，体检筛选按一定时间间隔应用于假想患者人群。一个条表示一个患者，而条的长度代表患者癌症相关生存期。体检筛选可能检出生物学恶性程度低的肿瘤 (即生长速率较慢或转移的风险小), 而生物学侵袭性高的肿瘤（快速生长肿瘤或转移高风险的肿瘤）因为自然病程短，可能直至死亡尚无检出。通过筛选发现生物学恶性程度低的肿瘤病人其生存期较长未必与体检相关，而是这些肿瘤的自然史发展较慢。从参考文献修改(29)。

有效筛查的一个主要障碍是缺乏对于胰腺癌癌前病变发展的可靠认识，以及没有对于高危患者病变进展和结局的可靠预测标准  (图4). 在一个回顾性研究中，Chernyak et al. (33) 发现 65岁以上患有胰腺囊肿患者的总体死亡率并没有增加。尽管与导管腺癌和囊肿相关的恶性肿瘤（黏液性囊性肿瘤和导管内乳头状黏液癌）的风险增高，超过65岁的患者的所有原因引起的死亡率没有增加。偶然发现的胰腺囊肿仅在小于65岁的患者与所有原因引起的死亡率增加关联。一些患者胰腺上皮内瘤形成和导管内乳头状粘液性肿瘤不导致胰腺癌，因此有过度治疗隐形病症的风险。2007年Rubenstein 与同事 (34) 设立了一个45岁男性模型，一级亲属有家族性胰腺癌病史及EUS检出慢性胰腺炎，他们提出与EUS 年检 (带或不带细针穿刺) 和预防性全胰切除术相比，“什么也不做” 的策略提供了最长的患者预期寿命及成本最低。由于局部胰腺癌的死亡率也很高，即使诊断有100％的精度，早期诊断对预期寿命的影响也很小。

美国癌症协会强烈建议遗传基因检测前患者都应与有资格的遗传咨询师、护士或医生谈话解释关于检测结果的意义(35)。然而大多数引起胰腺癌细胞DNA和其它分子变化不是遗传引起，而是其他因素如吸烟、饮食和年龄的结果 (4)。总之，胰腺癌筛查的关键问题仍然没有得到解决，包括早期检出胰腺癌是否可以延长患者的生存期，及胰腺癌人口死亡率是否降低。虽然一些国际组织建议为发生胰腺癌高风险个人进行定期筛查，这些方案的实际有效性到目前尚未验证。DelChiaro等人的本次研究发现非侵入性磁共振成像具有较高的阳性率，为今后的综合分析补充了很有价值的信息。此外，磁共振成像数据采集和图象重建在进一步发展 (36-38), 磁共振成像变得更加快速，性价比在进一步提高。

图4. 42岁男子横断轴对比增强-CT 显示胰头部位一个小的密度低衰减区，大小0.8厘米 (A). 该小肿瘤完全切除，并病理证明是胰腺癌。然而1年后随访CT图像 (B) 显示多个肝转移(长箭头)和腹膜后淋巴结转移(短箭头). 在这个患者胰腺小肿瘤的早期发现没有提高生存期。

References

1. Siegel R,Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013;63:11-30.

2. Guo X, CuiZ. Current diagnosis and treatment of pancreatic cancer in China. Pancreas2005;31:13-22.

3. Long J, LuoGP, Xiao ZW, et al. Cancer statistics: current diagnosis and treatment ofpancreatic cancer in Shanghai, China. Cancer Lett 2014;346:273-7.

4. Poruk KE,Firpo MA, Adler DG, et al. Screening for pancreatic cancer: why, how, and who?Ann Surg 2013;257:17-26.

5. Ishikawa O,Ohigashi H, Imaoka S, et al. Minute carcinoma of the pancreas measuring 1 cm orless in diameter--collective review of Japanese case reports.Hepatogastroenterology 1999;46:8-15.

6. Ariyama J,Suyama M, Satoh K, et al. Imaging of small pancreatic ductal adenocarcinoma.Pancreas 1998;16:396-401.

7. Yachida S,Jones S, Bozic I, et al. Distant metastasis occurs late during the geneticevolution of pancreatic cancer. Nature 2010;467:1114-7.

8. Gemmel C,Eickhoff A, Helmstädter L, et al. Pancreatic cancer screening: state of theart. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009;3:89-96.

9. Naderi A,Couch FJ. BRCA2 and pancreatic cancer. Int J Gastrointest Cancer2002;31:99-106.

10.Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of cancer infamilial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 2000;119:1447-53.

11.Del Chiaro M, Boggi U, Presciuttini S, et al. Genetics of pancreatic cancer:where are we now? Where are we going? JOP 2005;6:60-7.

12.Klein AP, Brune KA, Petersen GM, et al. Prospective risk of pancreatic cancerin familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res 2004;64:2634-8.

13.Canto MI, Harinck F, Hruban RH, et al. International Cancer of the PancreasScreening (CAPS) Consortium summit on the management of patients with increasedrisk for familial pancreatic cancer. Gut 2013;62:339-47.

14.Del Chiaro M, Zerbi A, Falconi M, et al. Cancer risk among the relatives ofpatients with pancreatic ductal adenocarcinoma. Pancreatology 2007;7:459-69.

15.Ballehaninna UK, Chamberlain RS. The clinical utility of serum CA 19-9 in thediagnosis, prognosis and management of pancreatic adenocarcinoma: An evidencebased appraisal. J Gastrointest Oncol 2012;3:105-19.

16.Duffy MJ, Sturgeon C, Lamerz R, et al. Tumor markers in pancreatic cancer: aEuropean Group on Tumor Markers (EGTM) status report. Ann Oncol 2010;21:441-7.

17.Fasanella KE, McGrath K. Cystic lesions and intraductal neoplasms of thepancreas. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2009;23:35-48.

18.Del Chiaro M, Verbeke CS, Kartalis N, et al. Short-term Results of a MagneticResonance Imaging-Based Swedish Screening Program for Individuals at Risk forPancreatic Cancer. JAMA Surg 2015;150:512-8.

19.Canto MI, Goggins M, Hruban RH, et al. Screening for early pancreatic neoplasiain high-risk individuals: a prospective controlled study. Clin GastroenterolHepatol 2006;4:766-81; quiz 665.

20.Volmar KE, Vollmer RT, Jowell PS, et al. Pancreatic FNA in 1000 cases: acomparison of imaging modalities. Gastrointest Endosc 2005;61:854-61.

21.Rösch T, Lorenz R, Braig C, et al. Endoscopic ultrasound in pancreatic tumordiagnosis. Gastrointest Endosc 1991;37:347-52.

22.Maccioni F, Martinelli M, Al Ansari N, et al. Magnetic resonancecholangiography: past, present and future: a review. Eur Rev Med Pharmacol Sci2010;14:721-5.

23.Lee ES, Lee JM. Imaging diagnosis of pancreatic cancer: a state-of-the-artreview. World J Gastroenterol 2014;20:7864-77.

24.Canto MI, Goggins M, Yeo CJ, et al. Screening for pancreatic neoplasia inhigh-risk individuals: an EUS-based approach. Clin Gastroenterol Hepatol2004;2:606-21.

25. Yang MJ,Li S, Liu YG, et al. Common and unusual CT and MRI manifestations of pancreaticadenocarcinoma: a pictorial review. Quant Imaging Med Surg 2013;3:113-20.

26. BozgeyikZ, Onur MR, Poyraz AK. The role of diffusion weighted magnetic resonanceimaging in oncologic settings. Quant Imaging Med Surg 2013;3:269-78.

27. Wang Y,Miller FH, Chen ZE, et al. Diffusion-weighted MR imaging of solid and cysticlesions of the pancreas. Radiographics 2011;31:E47-64.

28. EssermanL, Shieh Y, Thompson I. Rethinking screening for breast cancer and prostatecancer. JAMA 2009;302:1685-92.

29. CroswellJM, Ransohoff DF, Kramer BS. Principles of cancer screening: lessons fromhistory and study design issues. Semin Oncol 2010;37:202-15.

30. Wang YX,Gong JS, Suzuki K, et al. Evidence based imaging strategies for solitarypulmonary nodule. J Thorac Dis 2014;6:872-87.

31. BeinfeldMT, Wittenberg E, Gazelle GS. Cost-effectiveness of whole-body CT screening.Radiology 2005;234:415-22.

32. AndrioleGL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, et al; PLCO Project Team. Mortality results froma randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009;360:1310-9.

33. ChernyakV, Flusberg M, Haramati LB, et al. Incidental pancreatic cystic lesions: isthere a relationship with the development of pancreatic adenocarcinoma andall-cause mortality? Radiology 2015;274:161-9.

34. RubensteinJH, Scheiman JM, Anderson MA. A clinical and economic evaluation of endoscopicultrasound for patients at risk for familial pancreatic adenocarcinoma.Pancreatology 2007;7:514-25.

35. Canpancreatic cancer be found early? Available online: http://www.cancer.org/cancer/pancreaticcancer/detailedguide/pancreatic-cancer-detection

36. Ji JX, Zhang X. Parallel and sparse MR imaging: methods and instruments-Part 2. Quant ImagingMed Surg 2014;4:68-70.

37. Zhang X, Ji JX. Parallel and sparse MR imaging: methods and instruments-Part 1. Quant ImagingMed Surg 2014;4:1-3.

38.Wang YX, Lo GG, Yuan J, et al. Magnetic resonance imaging for lung cancerscreen. J Thorac Dis 2014;6:1340-8. 

原始英文文献：

Wáng YX, Gong JS, Loffroy R. On pancreatic cancer screening by magnetic resonanceimaging with the recent evidence by Del Chiaro and colleagues. Chin J CancerRes 2015;27(4):417-422.

DOI http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1000-9604.2015.06.09