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The Delvelopment Of DDS(一)

已有 4543 次阅读 2010-11-19 09:48 |个人分类:生活点滴|系统分类:科研笔记

目前,世界药物研发的趋势呈现出两大特点:新药研发由新化合物实体为主体的单一模式,转变为新化合物实体(NCE)与给药系统创新齐头并进的新模式;给药系统的研究与开发成为制药行业发展最快的领域之一,给药技术的研发走到了创新的最前沿。
给药技术是指将药物输入人体以达到治疗目的所采用的方法。新型给药系统(DDS)是生物学、医学、化学、物理学和电子学的最新技术相结合的产物,也是新剂型与新技术相结合的产物。普通制剂与DDS是相互联系的,它们既有区别又有联系,很难截然分开。
很多国家瞄准许多专利相继到期的原医药市场销售的“重磅炸弹”,欲通过剂型改进抢占市场,节省了部分高昂的临床研究费用。对制药企业专利到期的活性物质利用给药技术进行创新,将重获新生,受到专利保护,获得相当好的经济效益。专门从事给药系统研发的公司,如,强生公司子公司阿尔扎(Alza),阿尔科姆斯(Alkermes),阿特里克斯(Atrix),卡迪纳尔保健(Cardinal health)、西玛(Cima),伊兰(Elan)、优兰德(Eurand)、爱的发(Ethypharm)、内科塔治疗(Nektar therapeutics)、斯基制药(Skye pharma)和希瑞(Shire)。而目前国内新型给药系统研发存在的问题是专门从事新型给药系统研究的单位还不多,主要是大专院校和国家级药物研究所,科研基金有效且研发主要是追踪性的;医药生产企业在新型给药系统开发方面投入的资金非常有限,主要进行药物制剂的仿制或二次开发,导致我国自行研发的新型给药系统在整个医药市场的比重很小。
新型给药系统包括口服给药系统ODDS、注射给药系统、眼部给药系统、口腔黏膜给药系统、呼吸道给药系统、直肠阴道给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统。
口服给药系统的基本类型包括缓释给药系统sustained release drug delivery system、速释给药系统fast release drug delivery system、定速给药系统constant release drug delivery system、定位给药系统site-specific drug delivery system、定时给药系统time-controlled drug delivery system。广义的口服速释给药系统包括水中分散型、口腔分散性两大类。如,分散片、泡腾片、sublingual tablets、orally disintegrating tablets、orally fast dissolving tablets。Constant release drug delivery system是指口服给药后能以恒定速率在体内释放药物的剂型。药典中所述的控释制剂即为此类。目前发展比较成熟的是利用渗透泵技术制成的定速给药系统。利用渗透压原理制成口服渗透泵片(胶囊)和渗透植入剂。口服渗透泵控释片胶囊已广泛应用于临床,它也是一种控释膜包衣制剂。Alza公司是第一个应用渗透泵技术的公司。Oral site-specific drug delivery system是指利用制剂的物理、化学性质以及胃肠道局部PH、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性,制备的能将药物选择性输送到胃肠道的某一特定部位,以速释或缓释、控释释放药物的给药系统。根据药物在胃肠道的给药部位不同,分为胃定位给药系统、小肠定位给药系统(肠溶制剂)和结肠定位给药系统。Time-controlled drug delivery system 又称pulsed drug delivery system,pulsatile drug delivery system或chronopharmacologic drug delivery system。是指根据时辰药理学研究的原理,按生物时间节律特点设计,口服给药后能定时定量脉冲释放有效治疗量药物的给药系统。理想的口服定时给药系统是多次脉冲给药系统,按照生物节律的需要间隔特定的时间定量释放药物。现阶段的口服脉冲控释制剂的主要模式是二次脉冲给药系统。由于第一剂量的药物可由普通速释制剂代替,目前研究较多的是第一剂量缺失型脉冲给药系统。定时给药系统区别于智能给药系统intelligent drug delivery system,前者药物的释放主要是时间依赖性,而后者给药时针对体内某些信息的改变相应作出的反馈。时滞是定时给药技术的关键。蛋白质、多肽类药物体内稳定性差、易变性失活、易从血液循环中清除,因此将此类药物制成稳定、安全、有效、长效的制剂已经成为一个极富挑战性和具有实用价值的研究热点。可通过应用吸收促进剂、酶抑制剂、化学修饰、受体介导、新型给药系统来提高口服吸收。
注射是大分子药物、易代谢药物以及治疗指数狭窄的药物最为有效和常用的给药途径。研究热点是靶向给药系统和难溶性药物的注射给药系统。新颖的注射制剂技术涉及纳米过滤技术、预填充技术和无针头技术,以及生物降解聚合物贮库型凝胶基质和以其为载体将药物制成微球、微囊或脂质体的技术等。其中脂质体、微球和微囊已有市售产品,而毫微粒(纳米粒)、IDD技术及其制剂等还有待于进一步深入研究。比较新颖的注射技术如,脂质体注射剂、微球注射剂、微乳注射剂、胶束注射剂以及药物纳米混悬注射剂等。
眼用制剂的发展最初是溶液型或混悬型的滴眼剂、软膏、膜剂。随着药用辅料的开发、利用及新技术应用于眼用给药的研究,出现了许多新的给药系统,包括原位凝胶给药系统、胶体给药传递系统、微粒给药系统和植入剂等。由于一滴药水体积为50-60ul,而角膜囊容纳液体量仅为20ul,每层角膜组织均是药物透过的屏障,所给予的药物中最多有10%能被吸收,因此提高外用眼用制剂的生物利用度是眼用制剂的主要研究目标之一。多数眼用药物透过角膜的主要扩散机制为被动扩散。药物通过角膜的渗透有两种途径:细胞旁路途径和穿过细胞途径。水溶性药物通常制成滴眼液,水不溶性药物的制剂形式主要有眼膏或混悬型滴眼液。


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