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40亿美元豪赌，三年三次受挫：默克押注ADC，等得起2028吗？

已有 555 次阅读 2026-9-29 20:54 |系统分类:科研笔记

凤凰涅槃医药观察

本文同步发表于公众号：凤凰涅槃之路

【资产征集｜全球药企BD需求持续更新】

目前有多家美国及欧洲药企正在寻找可授权创新药资产，覆盖肿瘤、皮肤、神经、免疫、罕见病及505(b)(2)等方向。

1｜美国专科药企肿瘤｜皮肤科要求：II期完成或可直接商业化；面向美国市场；不接受505(b)(2)及生物改良品。

2｜欧洲上市药企｜505(b)(2)改剂型｜改给药途径｜缓释｜复方｜即用型注射剂｜老药新适应症优先：心血管｜疼痛｜CNS｜医院注射剂要求：活性成分已获美国或欧盟批准，可授出全球权利。

3｜欧洲大型药企｜神经与免疫神经：癫痫｜慢性神经痛｜帕金森｜ALS｜MS｜神经肌肉疾病等免疫：重症自身免疫与炎症｜新靶点/新机制｜免疫重置模态：小分子｜抗体｜基因/RNA药物｜细胞治疗阶段不限，优先已有PoC数据。

4｜欧洲大型药企｜肿瘤与罕见神经肿瘤：血液瘤｜脑瘤｜肺癌｜消化道肿瘤｜罕见癌｜肉瘤等模态：单抗｜ADC｜双/三抗｜TCE｜小分子罕见神经：ALS｜SMA｜DMD｜HD｜难治性癫痫｜Rett｜Angelman等模态：寡核苷酸｜小分子｜抗体。

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2026年9月，Merck与第一三共宣布撤回B7-H3 ADC ifinatamab deruxtecan（I-DXd）在美国的BLA。该申请原计划走加速批准路径，用于铂类化疗后进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。三年前，Merck希望用三款DXd ADC补上Keytruda之后的增长曲线；三年后，其中两款核心资产先后遇阻，而最早可能兑现收入的时间正在被推向2028年前后。

一、I-DXd不是没疗效，而是现有数据不足以换来提前上市

I-DXd的II期数据并不差。IDeate-Lung01共纳入187例患者，12 mg/kg剂量组确认ORR达到48.2%，中位缓解持续时间5.3个月，中位PFS 4.9个月，中位OS 10.3个月。对于既往接受过治疗、预后较差的ES-SCLC，这组数据足以证明药物具有临床活性。问题在于，FDA认为现有数据尚不足以支持加速批准。Merck和第一三共因此撤回申请，继续等待III期IDeate-Lung02。

这件事反映的是一个越来越现实的监管变化：单臂II期加高ORR，已经很难像过去那样轻松换来一张提前上市的门票。 ES-SCLC也不再是无药可用的市场。Amgen的DLL3×CD3双抗Imdelltra已经上市，并进一步拿到随机III期生存数据。在这种情况下，新药不仅要证明“有效”，还要回答一个更难的问题：相对于已有治疗，究竟改善了什么"看起来有效"和"可以获批"之间，差的往往就是一个对照组。

二、2023年的三款ADC，如今已有两款先后遇阻

2023年10月，Merck与第一三共签下当年最受关注的ADC合作之一，围绕HER3-DXd、I-DXd和CDH6 ADC R-DXd展开全球共同开发和商业化。交易潜在总额最高可达220亿美元，Merck承担了数十亿美元级别的前期投入。

当时Enhertu已经证明DXd平台的价值，而Merck必须在Keytruda专利悬崖到来之前找到新的肿瘤业务支柱。与其从头搭建ADC平台，不如直接买入一组已经进入临床开发的资产。但此后的进展并不顺利。HER3-DXd在2024年因第三方生产设施检查问题收到FDA的完整回复函（CRL，即不予批准并要求补充材料）；2025年，确证性III期HERTHENA-Lung02又未能在OS上达到统计学显著性，美国申请随后撤回。如今I-DXd的ES-SCLC加速批准路径也暂时走不通。

第三款R-DXd仍在开发中，I-DXd在前列腺癌、食管鳞癌和SCLC的III期也还在推进。但从时间表看，多项关键研究的主要完成时间已经落到2028年前后。对一笔2023年签下的巨额交易来说，资本回报周期明显被拉长了。

三、大额BD交易的风险结构

现在判断Merck“买错了”还太早。真正值得复盘的，是当年交易中风险和时间是如何被定价的。三款资产靶点不同，但都来自DXd平台，制造与供应也主要由第一三共承担。这样的组合可以分散单一靶点失败的风险，却无法完全切断平台、制造、监管策略和开发执行层面的共同风险。HER3-DXd先碰到CMC问题，随后又遇到III期终点问题；I-DXd此次则暴露出对加速批准证据门槛的判断风险。

这也是大型BD交易最容易被忽略的一点：资产数量增加，并不意味着风险一定同比下降。如果底层平台、开发体系和供应链高度相关，三个项目并不等于三个完全独立的赌注。对卖方而言，这同样值得思考。买家真正支付的，不是一个漂亮靶点或一组Phase II数据本身，而是风险调整后的未来现金流。临床阶段、竞争格局、监管路径和时间窗口，最后都会反映到首付款和里程碑结构里。

四、中国B7-H3 ADC正在改变这场竞争的节奏

I-DXd遇阻的同时，B7-H3赛道的竞争格局已经发生变化。GSK从翰森制药引进的B7-H3 ADC risvutatug rezetecan（Ris-Rez），已经在中国III期研究中取得阳性结果：中位OS 18.5个月，对照组topotecan为10.3个月，死亡风险下降54%。过去，中国项目更多以早期资产、区域权益或价格优势进入全球BD视野；现在，一部分中国项目已经开始拿着随机III期和OS数据参与全球竞争。在B7-H3这条赛道上，Merck和第一三共原本希望用单臂II期数据抢时间，而Ris-Rez已经先拿到了随机III期生存数据。谁最终领先仍要看全球开发和监管结果，但至少在证据成熟度上，双方的位置已经不像两年前那样清晰。

五、真正值得投资人盯住的是时间成本

I-DXd并没有出局。SCLC III期仍在推进，前列腺癌和食管鳞癌也保留着进入市场的可能；R-DXd同样还有机会。因此，现在给这笔交易盖棺定论并不合适。

但投资人应该重新计算一件事：时间。Keytruda在美国的核心专利保护将在2028年前后进入关键节点，而第一三共合作中的多项III期结果也集中在这一时期。Merck当初花重金买ADC，不只是为了买几款药，更是在买Keytruda之后的时间窗口。因此，这笔交易最后值不值，不只取决于哪一款药能够上市，也取决于它们何时上市。