氧衰老与铁衰老的耦合机制及干预策略

在氧衰老（Oxygenaging）理论中，由衰老导致 NAD 酶 CD38 表达升高所引发的细胞核 NAD⁺水平持续性下降（Camacho-Pereira 等人，2016），会形成一种 “假性缺氧” 状态：此时 HIF-1α 的稳定并非由低氧造成，而是源于代谢功能紊乱（Gomes 等人，2013）。这种假性缺氧状态至少可通过两种机制不同但最终效应趋同的通路产生。第一，NAD⁺水平下降会降低 SIRT1 活性，使 VHL 表达下调，进而削弱 VHL 介导的 HIF-1α 蛋白酶体降解过程，该效应独立于 PHD 的羟化状态。第二，衰老引起三羧酸（TCA）循环酶活性下降（如琥珀酸脱氢酶 SDH），造成琥珀酸蓄积，直接抑制 PHD 的催化活性。两条通路的作用机制虽不相同，但最终结果一致：常氧条件下 HIF-1α 发生稳定化，即慢性假性缺氧（Gomes 等人，2013；Selak 等人，2005）。这种持续性激活会形成适应不良的恶性循环。MYC/TFAM 轴抑制线粒体生物发生，同时溶酶体功能障碍造成线粒体自噬效率低下（Lopez-Otin 等人，2023），最终产生一批耗竭、老化且持续泄漏活性氧（ROS）的线粒体与线粒体碎片。此外，NRF2（核心抗氧化调控因子）的协同调控能力随年龄衰减，细胞难以缓冲氧化损伤，易受氧化攻击（Schmidlin 等人，2019）。

氧感知紊乱与铁稳态失衡的叠加，带来衰老过程中一种独特风险：即铁依赖性细胞死亡 ——铁死亡，该死亡方式与细胞凋亡不同。尽管机体存在全身性贫血，但衰老组织常蓄积非转铁蛋白结合铁。由于 PHD 需要铁作为辅因子，铁稳态失调会直接影响氧感知；同时 α- 酮戊二酸（2 - 氧代戊二酸，α-KG）水平随年龄降低，使 α-KG / 琥珀酸比值下降，进一步抑制 PHD。此外，在缺氧波动的复氧阶段，不稳定铁可催化芬顿反应，诱发脂质过氧化并触发铁死亡（Stockwell 等人，2017；Dixon 等人，2012）。近期研究发现，核受体辅激活因子 4（NCOA4）通过铁蛋白自噬（铁蛋白的自噬降解过程），是调控该过程的关键分子（Jenkins 等人，2020；Santana-Codina 等人，2022）。衰老状态下，NCOA4 功能失调会将过量铁释放至不稳定铁池（LIP），使细胞在缺氧应激下更易发生铁死亡。反过来，在 “氧衰老” 背景下，铁死亡会产生危险的协同毒性：缺氧组织本需要 HIF-1α 稳定表达，而铁稳态紊乱却会破坏这一适应性应答。异常铁蓄积会不恰当地维持 PHD 活性、降解 HIF-1α；同时又让细胞在复氧阶段预激活铁死亡通路。由此，衰老细胞陷入两难：一边是缺氧带来的能量衰竭，另一边是高氧环境下铁介导的细胞死亡。该机制证明，氧衰老与铁衰老（Ferroaging）紧密耦合。这一关键交叉领域，我们认为是未来研究的优先方向，重点探究抗氧化干预如何在治疗中解耦这两条通路（图 2D）。

7 氧衰老的转录组与表观基因组应答

氧衰老框架并不意味着长寿主要由直接参与氧气转运的基因决定。相反，氧稳态是多个生理系统协同作用的结果。因此，与超长寿相关的遗传通路，可能通过调控应激抵抗、线粒体功能、代谢效率、血管健康与适应能力，间接维持氧稳态。该观点与一项观察结果吻合：许多长寿相关基因座调控的是机体韧性机制，而非氧气转运装置的特定组分（Deelen 等人，2019）。

7.1 RNA 剪接机制失调

细胞应对缺氧的代谢重编程同样依赖可变剪接，可变剪接是全局性转录组修饰方式。缺氧不仅改变 mRNA 的总量，还会塑造特征性的 “缺氧 RNA 剪接图谱”，产生特定剪接异构体，丙酮酸激酶 M（PKM）剪接转换就是典型例子。在缺氧代谢应激下，HIF-1α 与 MYC 协同，上调异质核核糖核蛋白（hnRNP），尤其是 hnRNP A1 与 hnRNP A2。这类蛋白促使 PKM 的 mRNA 优先保留第 10 外显子，跳过第 9 外显子。该转换使细胞更多表达 PKM2 异构体，而非持续激活型 PKM1（David 等人，2010）。这一剪接切换对代谢起到决定性作用：PKM1 驱动氧化磷酸化；而 PKM2 降低糖酵解中间产物的代谢通量，形成 “代谢刹车”，维持氧化还原平衡与抗氧化防御（Gallego-Paez 等人，2017）。

研究发现，缺氧通过引入 \\ 毒性盒式外显子（PCE）\\ 调控剪接因子 SRSF6。该非编码外显子带有提前终止密码子，会将转录本导向无义介导的 mRNA 降解（NMD）（de Oliveira Freitas Machado 等人，2023）。缺氧期间 SRSF6 短暂下调属于适应性改变：快速重编程全局剪接，抑制非必需蛋白翻译、节约能量。但衰老时该调控机制发生紊乱，造成 RNA 加工过程的适应不良性改变。

\\ 全局性内含子保留（IR）\\ 是细胞应激与分化过程中快速可逆的机制，用于抑制非必需转录本翻译（Wong 等人，2013）。内含子保留升高现已被认为是多种组织中衰老的特征分子标记（Adusumalli 等人，2019），可能造成异常蛋白与新抗原蓄积，激活免疫细胞的监视与清除。缺氧也会利用类似的内含子保留策略，例如 EIF2B5 的内含子保留抑制翻译（Brady 等人，2017），并诱导转录组层面广泛的可变剪接变化（Han 等人，2017），共同塑造独特的 “缺氧剪接图谱”。单细胞转录组分析提示，衰老会使该应答产生显著异质性；衰老细胞的转录组 “噪声” 会阻碍缺氧特异性异构体上调，削弱代谢刹车的效能（Enge 等人，2017）。

7.2 异常甲基化的类衰老样蓄积

氧气供给水平直接决定表观遗传时钟的 “走时”。我们近期研究显示：对 C57BL/6 雌性小鼠，采用间歇缺氧方案（每日 8 小时，每循环 2 分 30 秒，持续 4 周），仅老年小鼠的肺、脾、心脏表观遗传年龄可加速多达 5 个月；恢复常氧 4 周后，该年龄加速效应可逆转（Donega 等人，2026）。DNA 甲基化是表观遗传图谱的核心组分，也是 “衰老时钟” 的基础（Horvath，2013；Lu 等人，2019），由 TET（十 - 十一易位）酶主动调控。TET 酶（TET1–3）属于双加氧酶，可将 5 - 甲基胞嘧啶（5mC）转化为 5 - 羟甲基胞嘧啶（5hmC），介导 DNA 去甲基化；氧气是该反应必需的共底物。缺氧可直接抑制 TET 活性，该效应独立于酶的表达量：缺氧时底物不足，会在特定基因启动子处形成 “高甲基化阻滞”，常使抑癌基因沉默，模拟衰老相关的表观遗传漂移（Thienpont 等人，2016）。氧气同样调控组蛋白去甲基化酶，即含 JmjC 结构域的双加氧酶，如赖氨酸特异性去甲基化酶 KDM5A、KDM6A，它们的活性依赖氧气与 α- 酮戊二酸（Chakraborty 等人，2019；Batie 等人，2019）。缺氧抑制 KDM 会造成组蛋白高甲基化修饰（如 H3K4me3、H3K27me3），使染色质浓缩，将细胞锁定在类衰老转录状态（Chakraborty 等人，2019；Batie 等人，2019）。在该背景下，阻塞性睡眠呼吸暂停样慢性间歇性缺氧，已被证实会加速血液 DNA 中的表观衰老标记；坚持持续气道正压通气（CPAP）治疗，该过程有可能逆转（Cortese 等人，2022）。

氧衰老带来组织氧分压（pO₂）下降，可直接限制 TET 与 KDM 酶的催化效率，造成细胞衰老特征性的异常甲基化模式逐步累积（Horvath 和 Raj，2018）。核心时钟蛋白（BMAL1/CLOCK）直接调控 HIF-1α 表达，形成双向反馈环路，调节昼夜节律时钟（Peek 等人，2017）。老年个体中，昼夜节律失同步、琥珀酸蓄积带来的代谢干扰（Mills 等人，2016）、有毒金属取代 PHD 活性位点中的铁（Aschner 等人，2023），会破坏这套感知机制。

8 调控氧气的衰老干预疗法

氧衰老框架的一项重要推论：许多能够影响生物衰老的干预手段，至少部分是通过提升氧级联各环节的机体韧性发挥作用。运动几乎在氧级联的每一层面增强氧气转运与利用；而吸烟、肥胖、糖尿病与长期久坐，会同时损害氧级联的多个组分（Hawley 等人，2014；Van Gaal 等人，2006；Dixon 和 Peters，2018）。与之类似，热量限制、雷帕霉素与二甲双胍等干预，可调控细胞氧消耗、能量需求与线粒体适应之间的平衡（Lopez-Lluch 和 Navas，2016；Johnson 等人，2013；Barzilai 等人，2016）。因此，氧衰老可以作为一套生理学框架，解释各类衰老保护干预如何汇聚到共同通路，维持机体功能储备。

该理论也区分了时序年龄与生物年龄。时序年龄相近的个体，生理储备与功能能力差异巨大。从氧衰老视角，这种异质性反映个体维持氧级联稳态能力的差别。超长寿人群的特点，就是在氧气转运、弥散、利用与感知多个层面保持韧性，因此即便时序年龄很高，仍可延缓功能衰退。

新兴氧衰老疗法调控这套供给–需求–质量控制轴，以延长健康寿命。表 2 总结了这些干预靶向稳态网络不同节点的方式，汇总最新研究发现。

表 2 新兴氧衰老干预方案

8.1 间歇性缺氧：恢复神经与血管可塑性

间歇性缺氧（IH）主要靶向氧稳态网络的感知装置。与慢性缺氧不同，精准剂量的 IH 旨在激活神经与血管可塑性，属于兴奋效应应激源（Navarrete-Opazo and Mitchell，2014）。转化医学研究显示：急性间歇性缺氧联合任务专项训练，可促进脊髓损伤后的运动功能恢复。低剂量 IH 稳定 HIF-1α、激活 NRF2，在转录水平上调 BDNF 等神经营养因子及其受体 TrkB，增强突触强化，诱导运动输出长时程易化（LTF），且不会造成组织损伤（Gonzalez-Rothi 等人，2015）。该方案可依靠 5 - 羟色胺依赖的突触强化，持续提升呼吸运动输出（Mitchell 等人，2001）。一项随机试验证实，对于运动不完全性脊髓损伤患者，每日间歇性缺氧干预相比假暴露组，平地行走速度与耐力均有改善（Navarrete-Opazo 等人，2017）。

间歇性缺氧带来的血液学应答个体差异很大：部分方案改变红细胞相关指标，另一些无持久改变。这也印证一个观点：低剂量 IH 的主要获益来自神经调节与全身血管可塑性（依靠剪切应力波动、间歇性 VEGF/eNOS 脉冲，诱发有益血管重塑，不会出现持续缺氧带来的慢性渗漏），而非红细胞增多（Viscor 等人，2018）。缺氧的全身适应性效应高度依赖环境，有益或适应不良应答取决于缺氧剂量（包括缺氧严重度、时长、间歇模式）（Verges 等人，2015）。界定该治疗窗口的证据大多来自动物实验或患病人群，而非健康老年人。因此，尽管低剂量 IH 在机制层面前景良好，作为衰老人群的抗衰老干预，其有效性与安全性仍有待验证。

必须区分治疗性 IH 与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的病理性间歇性缺氧。二者均存在氧浓度波动，但 OSA 的特点是高频、不受控的循环（每小时数十次事件），常伴随高碳酸血症与睡眠碎片化，诱发交感神经长期过度激活与心血管损伤。高碳酸血症对血管的影响常常被忽略，但近期证据表明，单纯间歇性高碳酸血症（独立于缺氧）即可造成平均动脉压持续升高，长期改变心血管调控（Shing 等人，2025）。二者核心差异在信号通路：病理性高频 IH 优先激活炎症 NF-κB 信号；而治疗性低剂量 IH 激活适应性 NRF2、HIF-1α 通路，不会压垮抗氧化防御系统（Navarrete-Opazo and Mitchell，2014; Serebrovskaya and Xi，2016）。此外，治疗性 IH 采用低剂量策略（通常循环次数少、单次周期更长、复氧过程可控），落在治疗窗口内，诱发适应性可塑性（兴奋效应），不会跨过氧化损伤阈值（Mateika 等人，2015）。

8.2 高压氧疗法：清除衰老细胞

高压氧疗法（HBOT）主要解决氧气供给不足，但依靠独特的感知机制。在＞1.5 绝对大气压（ATA）下吸入 100% 纯氧，氧气可充分溶解，不再受血红蛋白携氧上限限制。关键在于 HBOT 依赖高氧 - 缺氧悖论：细胞会把从高氧快速回到常氧的过程感知为相对缺氧事件。需要和常氧氧悖论区分（见下文 IHHT）。二者虽都依靠相对氧波动，但 HBOT 依靠压力下降（＞1.5 ATA 降至 1 ATA）最大化信号幅度。

“高氧 - 缺氧悖论” 利用从＞1.5 ATA 快速回落至海平面压力的巨大压差，放大 HIF-1α 信号，却不会造成组织真实缺氧。该波动促使 HIF-1α 稳定，转录上调 VEGF，且不会产生真实缺氧带来的代谢后果（Fu 等人，2022）。此外，一项小型前瞻性研究报道，HBOT 处理后免疫细胞亚群端粒长度增加（Hachmo 等人，2020）。但该结果解读需要谨慎：样本量有限、缺少随机假对照；外周血端粒变化在多大程度上代表全身性生物年轻化尚不明确。尤其，HBOT 能否改变健康老年人经验证的生物衰老标志物，证据仍处于初步阶段，需要更大样本随机对照试验验证。

在临床上，这些细胞机制转化为功能改善。随机对照试验证实，HBOT 可显著改善健康老年人认知功能，机制是提升脑血流量、修复脑微观结构（Hadanny 等人，2020）。研究还发现 HBOT 可使免疫细胞端粒显著延长（＞20%），作为细胞年轻化的可检测标志物（Hachmo 等人，2020）。一项纳入 2286 名受试者（HBOT 组 1103 人，对照组 1153 人）的随机试验，将 HBOT 联合放疗用于肿瘤，肿瘤控制效果提升，但晚期放疗相关毒性升高（Bennett 等人，2018）。重要的是，独立安全性分析证明 HBOT 本身不会促进肿瘤生长或复发，无证据提示该疗法具备致癌性（Feldmeier 等人，2003）。

缺氧与 HBOT 均可刺激血管生成，但产生的血管形态完全不同：缺氧依靠不受控的 HIF-1α 过表达，生成紊乱、渗漏、未成熟的血管（Carmeliet and Jain，2011）；而 HBOT 诱导规范化、结构完好的血管生成。差异原因在于：HBOT 提供胶原成熟与基底膜稳定所需的氧化底物（单纯缺氧中这两个过程停滞），同时招募骨髓来源内皮祖细胞（EPC），形成通畅且具备功能的毛细血管（Moen and Stuhr，2012; Thom 等人，2006）。此外，免疫监视功能恢复，可清除因衰老相关免疫衰老而蓄积的衰老细胞（Hachmo 等人，2021）。归根结底，清除衰老细胞是改善衰老相关表型与病变的核心策略（Childs 等人，2015; Kirkland and Tchkonia，2017）。

8.3 间歇低氧 - 高氧训练：优化线粒体生物能学

间歇低氧 - 高氧训练（IHHT）靶向线粒体质量控制。方案为缺氧时段与短暂高氧交替。一项健康志愿者交叉试验发现：高氧后恢复至常氧时，在延迟恢复窗口期（末次高氧暴露约 8 小时后开始，24–36 小时达峰值）促红细胞生成素水平升高；氧分压从超生理水平骤降回基线，组织 pO₂相对下降，肾脏将其解读为缺氧信号。这种延迟反弹就是常氧氧悖论（Balestra 等人，2006）：从高氧回到常氧，细胞感知为相对缺氧，在细胞层面 4–6 小时内触发 HIF-1α 蓄积（Cimino 等人，2012）。

HBOT 依靠压力产生悖论效应，IHHT 则依靠吸入氧分数（FiO₂）快速振荡（缺氧 - 高氧 - 缺氧）。高氧阶段作为 ROS 触发源，缺氧阶段作为适应性驱动（Salvagno 等人，2022）。这种交替振荡通过线粒体自噬实现线粒体筛选，清除受损细胞器，选择性保留能够耐受 ROS 波动的线粒体（线粒体选择压力），提升整体生物能学与 ATP 生成能力（Serebrovskaya and Xi，2016; Bayer 等人，2017）。但临床结果异质性较高，提示剂量精准度至关重要（Bayer 等人，2019）。部分荟萃分析显示 IH 训练提升最大摄氧量（VO₂max）（Huang 等人，2023）；但另一些仅纳入平行设计试验的荟萃分析发现，相比常氧训练并无优势，说明方案时长、最低吸入氧浓度设置存在持续的异质性（Dorelli 等人，2025）。

9 转化挑战与治疗窗口

氧气调控疗法具备巨大治疗潜力，但向临床转化时必须保持审慎。氧衰老框架表明，衰老机体的稳态韧性不足，难以缓冲剧烈氧波动。兴奋效应理论基于剂量 - 效应曲线，而衰老状态下该曲线发生偏移：年轻机体中的适应性刺激，在老年个体中可能产生毒性，因为治疗窗口变窄（Bondy，2023）。衰弱、多病共存、基础心肺储备同样会改变这个窗口。因此，基于年轻人群或特定疾病人群得出的干预方案，不能直接套用在健康老年人身上。

治疗窗口缩窄，至少部分源于 NRF2 信号受损：抗氧化应答元件（ARE，调控细胞保护基因表达的 DNA 调控序列）激活减弱，机体无法启动有效的抗氧化应答。已有文献报道，NRF2 核转位效率随衰老下降，衰老组织无法产生足够抗氧化缓冲，应对这类疗法产生的 ROS “触发信号”（Schmidlin 等人，2019）。

对于衰弱老年人群，激进的缺氧或高氧方案可能加重氧化应激，通过激活 NF-κB 诱发炎症；若不稳定铁池本已扩大，还可能诱发铁死亡。这一系列病理叠加现象，我们定义为铁衰老（本文不深入探讨）（Jenkins 等人，2020）。此外，外周化学感受器介导的低氧通气应答（HVR，动脉血氧降低触发通气反射升高）、抗氧化能力（如谷胱甘肽水平）个体差异极大，“一刀切” 方案很可能无效甚至造成伤害（Serebrovskaya and Xi，2016）。

性别也是重要的变异来源：男女在血红蛋白浓度、心肺储备、血管功能、铁稳态、缺氧应答通路上存在差异。这些差异会同时影响氧衰老进程与氧调控干预的治疗窗口。

未来研究重点必须包括：（I）建立依据生物年龄而非时序年龄定制的精准 “治疗窗口”；（II）开发个体化干预方案，治疗期间实时监测氧化应激生物标志物（如 F2 - 异前列腺素）（Morrow，2005）与线粒体功能指标（如外周血单核细胞高分辨率呼吸测定）（Chacko 等人，2014）；（III）开展大型随机对照试验，按衰弱状态分层纳入受试者，保障安全性。只有经过这类严格分层，才能将这些干预手段从实验阶段推向安全的临床实践。

10 结论

本文综述提出氧衰老这一生理学框架，将全身氧气转运、组织氧供给、线粒体功能与衰老分子特征联系在一起。氧衰老并非单一因果机制；它强调氧级联各层面韧性逐步丢失，与已知衰老过程相互作用并放大损伤。表观遗传漂移、异常剪接、线粒体电子泄漏、宏观氧气转运缺陷，会引发一连串分子适应不良，最终造成功能衰退与生理储备耗竭。我们提出，氧感知通路可作为抗衰老治疗靶点；IH、HBOT、IHHT 这类干预不应简单视作 “补氧手段”，而是用于重新校准稳态调控装置的分子工具 —— 这套装置的生理效率与精准度会随年龄下降。靶向氧级联是一种高效策略，有望解耦时序年龄与生物衰退，为延长人类健康寿命提供清晰的研究路线图。

 科学网—“氧衰老”假说和干预策略【1】 - 孙学军的博文

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