如果将免疫系统比作一支军队，调节性T细胞（Treg）就是其中维和与调停的“和平卫士”。它们不直接参与战斗，却能有效防止免疫细胞攻击自身组织，避免出现类风湿关节炎、1型糖尿病等自身免疫性疾病。

2025年10月，诺贝尔生理学或医学奖授予了Shimon Sakaguchi、Mary Brunkow和Fred Ramsdell三位科学家，以表彰他们关于Treg和FOXP3的基础性发现。诺贝尔委员会指出，他们的发现对理解免疫系统的运作机制以及人类为何不会普遍患上严重的自身免疫性疾病具有决定性意义。

2003年，科学家发现FOXP3是Treg细胞的核心“身份标签”。基于Treg和FOXP3的发现，全球已有超过200项相关临床试验正在探索通过调节Treg功能来治疗自身免疫性疾病的新思路。

然而，一个令人困惑的现象也随之浮现：部分Treg细胞会在特定条件下丢失FOXP3，摇身一变成为具有致病能力的“ex-Treg”细胞。这一发现引发了长达十年的学术争议——这究竟是真实存在的生物学现象，还是实验工具的“假象”？直到Treg特异性去甲基化区域（TSDR）的发现，才从表观遗传层面给出定论：TSDR完全去甲基化是鉴定“真·Treg”的金标准，而ex-Treg正是从这一稳定状态“叛变”而来的。

近日，中国科学院微生物研究所周旭宇团队与首都医科大学附属北京地坛医院李明慧团队在hLife发表了题为“Ex-Tregs: From controversial artifact to therapeutic target”的综述文章（图1）。

图1 论文标题及作者信息

一、Treg“叛变”的三要素：环境、表观遗传与代谢

研究人员系统整合了小鼠模型和人类数据，发现Treg向ex-Treg转变需要三个“致命”条件协同作用（图2）：

1. 环境压力：在稳态下，自身抗原引起的弱TCR信号配合IL-2，像“镇定剂”一样维持Treg稳定。但在炎症环境中，非自身抗原（如病原体）带来的强TCR信号、共刺激分子以及炎症因子（IL-1β、IL-6）会压倒稳定信号，直接促进Foxp3丢失。

2. 表观遗传擦除：在感染或慢性炎症伴随的氧化应激下，负责维持TSDR去甲基化的TET酶（特别是TET2/TET3）功能受损，导致TSDR被甲基化。这一过程等于从表观遗传层面彻底“抹去”Treg的抑制性身份，且这种改变往往是不可逆的。

3. 代谢重编程：稳定的Treg依赖脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化，像“节能模式”。而向ex-Treg转变时，mTOR信号过度激活，驱动糖酵解剧烈上调。糖酵解不仅为产生炎症因子（如IFN-γ）提供原料，还会生成活性氧（ROS），反过来进一步损害TET酶功能——形成一个加速叛变的正反馈回路。

图2 驱动ex-Treg细胞形成的“三要素”（环境压力→表观遗传擦除→代谢重编程，三者相互强化）

二、进化逻辑：为什么Treg会被设计成“不稳定”？

如果Treg不稳定性会引发自身免疫，为什么进化没有将其彻底消除？研究团队提出的“自我 vs 非我”假说给出了一个颠覆性的答案（图3）：Treg的不稳定性不是缺陷，而是一个进化形成的“检查点”——用来根据威胁性质动态调整免疫抑制的强度。

• 在胸腺发育过程中，Treg细胞被筛选为对自身抗原具有中等亲和力。这种“自我”信号在稳态下恰好能维持其稳定，确保对自身组织的耐受。

• 当遇到真正的“非我”威胁（如病毒、细菌），同时伴随抗原递呈细胞发出的强烈共刺激信号（CD28/ICOS）时，Treg细胞感知到信号超出“自我”基线阈值，便会主动解除抑制（转化为ex-Treg），让抗感染免疫应答毫无阻碍地猛烈启动。

简单说，Treg的“叛变”本质上是一种两害相权取其轻的进化策略：宁可暂时牺牲一点自我耐受，也要保证能消灭外敌。

图3 “自我 vs 非我”假说示意图（弱TCR+IL-2→稳定；强TCR+共刺激+炎症因子→ex-Treg）

三、临床意义：同一枚硬币的两面

深入理解ex-Treg的形成机制，为两大疾病领域打开了全新治疗视角：

🔥自身免疫病 —— “双重打击”

在慢性炎症中，ex-Treg转化造成双重损害：既失去了一个免疫抑制器，又增加了一个攻击自身组织的“叛军”。研究已在多发性硬化、类风湿关节炎、1型糖尿病患者中检测到ex-Treg特征的细胞。2025年诺贝尔奖的获奖研究正是揭示了Treg如何防止免疫系统攻击自身组织，为理解自身免疫病的发病机制奠定了理论基础。目前的治疗策略正尝试通过保护TET2功能、阻断警报素（如IL-1）、抑制mTOR来稳定Treg。

🎯肿瘤免疫治疗 —— “特洛伊木马”

与自身免疫病相反，肿瘤微环境常常劫持并稳定Treg，帮助肿瘤逃避免疫攻击。因此，故意让肿瘤内的Treg“叛变”成为一种极具前景的抗癌策略。通过靶向EZH2、Helios或使用抗CD40激动剂，可以促使肿瘤内Treg转化为产生IFN-γ的抗肿瘤效应细胞（ex-Treg）。这相当于：既拆掉了免疫刹车，又踩下了攻击肿瘤的油门——一箭双雕。

四、未来展望：从“假象”到“精准靶点”

针对ex-Treg的研究成功实现了从“被误解的生物学假象”到“精准治疗靶点”的跨越。Treg细胞的稳定性与不稳定性并非对立的二元状态，而是受到TCR信号、代谢状态和表观遗传动态调控的连续体。未来的研究方向将重点聚焦于两方面：一是挖掘预测Treg不稳定性的早期生物标志物，如血液循环中Treg细胞的部分TSDR甲基化状态，代谢特征，表面分子的表达等，以实现在自身免疫病发生前进行预警；二是使用小分子选择性作用于Treg细胞的TSDR来稳定Treg细胞，在细胞疗法中工程化构建具备表观遗传稳定的CAR-Treg等。近期通过CDK8/19抑制剂联合CD28剥夺成功制备了稳定的S/F-iTregs的突破性进展，已经证明了通过调控底层机制来攻克Treg失稳难题的临床可行性，为未来的精准免疫干预奠定了坚实的基础。

从2003年FOXP3的确立，到2025年三位先驱荣获诺贝尔奖，再到2025-2026年S/F-iTregs的诞生——Treg不稳定性已经从“争议”走向“应用”。2025年诺贝尔奖委员会指出，Treg的发现不仅对理解免疫系统运作具有决定性意义，还为自身免疫病、移植排斥和肿瘤免疫治疗开辟了新路径。下一次你听到“免疫细胞叛变”，或许不再是一件坏事，而是一种精准抗癌的新型武器。

作者简介

李丽萍 博士研究生

第一作者

机构：中国科学院微生物研究所

研究方向：调节性T细胞（Treg）的抑制机理及其免疫调控机制

李明慧 教授

通信作者

机构：首都医科大学附属北京地坛医院

研究方向：病毒性肝炎发病机制、预防和治疗

周旭宇 研究员

通信作者

机构：中国科学院微生物研究所

研究方向：调节性T细胞（Treg）的抑制机理及其免疫调控机制

引用格式：Li L, Li M, Zhou X. Ex-Tregs: From controversial artifact to therapeutic target. hLife 2026. https://doi.org/10.1016/j.hlife.2026.05.002.

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