药企巨头折戟：Genentech 终止 RIPK1 抑制剂 2 期临床，这个明星靶点为何成了“碎钞机”？

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生物医药界有一个令人又爱又恨的靶点——RIPK1。

它曾被视为治疗炎症、神经退行性疾病和急性损伤的“万灵丹”，吸引了罗氏（Genentech）、赛诺菲（Sanofi）、葛兰素史克（GSK）和礼来（Eli Lilly）等一众巨头重金布局。然而，这个明星靶点似乎笼罩着一层“失败魔咒”。

近日，罗氏旗下的基因泰克（Genentech）正式宣布：终止其 RIPK1 抑制剂 Flizasertib（GDC-8264）的一项 2 期临床试验，并将其从研发管线中剔除。

1. 寄予厚望的 GDC-8264，倒在了黎明前

Flizasertib（GDC-8264）曾是基因泰克引以为傲的分子。去年秋天，基因泰克科学家还在《药物化学杂志》Journal of Medicinal Chemistry上发表论文，赞誉它具有“极佳的靶点选择性”和“适合每日一次口服的类药属性”。

它的任务本是攻克“心脏手术后急性肾损伤（AKI）”。 心脏大手术（如搭桥、瓣膜置换）常因血流减少导致肾脏受损，这是一种极其危险且缺乏特效药的并发症。GDC-8264 的原理是通过抑制 RIPK1 调控的细胞死亡（坏死性凋亡），来减轻器官损伤。

然而，现实很骨感。在一项针对 67 名患者的中期分析中，数据显示该候选药“不太可能在 90 天内显著改善患者的临床获益”。基因泰克果断止损，宣告该管线终止。

2. 什么是 RIPK1？为何巨头们集体“上头”？

RIPK1（受体相互作用蛋白激酶 1）是细胞内的“生死开关”。

·        它是炎症调节者： 参与 TNF-α 等促炎信号的传递。

·        它是死亡指挥官： 当细胞面临压力时，RIPK1 会决定细胞是走向“凋亡”（温和死亡）还是“坏死性凋亡”（剧烈死亡并释放炎症信号）。

由于阿尔茨海默病、渐冻症（ALS）、多发性硬化症（MS）以及各类炎症性疾病都与 RIPK1 的过度激活有关，药企们曾认为，只要关掉这个开关，就能逆转无数绝症。

3. “坟场”里的先行者：RIPK1 失败名单

基因泰克不是第一个在 RIPK1 上跌倒的，也不会是最后一个。回顾过去十年，这个靶点几乎成了巨头们的“滑铁卢”：

·        赛诺菲 & Denali：2018 年，赛诺菲斥资 1.25 亿美元首付与 Denali 合作布局 RIPK1。此后，该靶点多次受挫：主打药 Oditrasertib在 ALS 和 MS 的 2 期临床中接连失败。今年 1 月，赛诺菲进一步将其 RIPK1 项目在溃疡性结肠炎中的开发优先级下调。尽管双方未明确宣布合作终止，但这一系列动作已让市场对其前景明显降温。

·        GSK：作为最早布局该领域的公司之一，GSK 曾推进全球首个进入临床阶段的 RIPK1 抑制剂 GSK2982772。然而，该项目在多项适应症中疗效有限，随后被退回研究阶段，相关管线逐渐淡出视野。

·        礼来： 2021 年，礼来与 Rigel 达成最高 9.6 亿美元的合作协议布局 RIPK1。但在后续评估中，礼来已退出该项目在中枢神经系统（CNS）领域的开发。目前，其候选药物 Ocadusertib（LY3871801）仍在类风湿性关节炎的 2 期临床中推进。

·        表格  全球 RIPK1 抑制剂研发管线进展与现状一览 (截至 2026 Q1)

4. RIPK1：失败之后，机会在哪里？

尽管坏消息接二连三，但 RIPK1 领域并非全无火种：

·        礼来的最后一搏： 礼来虽然放弃了 CNS 领域，但其与 Rigel 合作的另一款药物 Ocadusertib（LY3871801）目前仍在进行治疗类风湿性关节炎的 2 期临床试验。

·        老药新用：去年，有研究发现一款已上市的抗癫痫药 Phensuximide（苯琥胺）可抑制 RIPK1 激酶活性，并在细胞及动物模型中阻断坏死性凋亡。这一发现为该靶点提供了新的机制性线索，但仍处于前临床研究阶段，距离临床转化尚有较大距离。

·        抗癌潜力： 近期研究提示，RIPK1 在调控肿瘤微环境和免疫反应中可能发挥作用，或在克服免疫耐药方面具有一定潜力。不过，这一方向仍缺乏临床验证，未来是否能够成为突破口仍有待观察。

结语

从基因泰克的退场可以看出，RIPK1 靶点的挑战在于：生物学机制极其复杂。 仅仅抑制激酶活性是否足够？在不同疾病、不同组织中，RIPK1 的功能是否具有代偿性？这些问题仍待解答。

医药研发从来不是坦途。即便强如罗氏、赛诺菲，也要在不断的失败中寻找那 1% 的可能性。RIPK1 到底是“神药摇篮”还是“研发黑洞”？我们拭目以待。