各种自身免疫性疾病的共性和关联

Meeting report: Hidden links in autoimmunity | Science Immunology

引言

大约8%的美国人口受到自身免疫性疾病的影响，在这类疾病中，免疫系统会攻击人体组织，导致器官和组织受损以及功能受损（1）。80多种自身免疫性疾病中有许多较为罕见，人们对其了解尚不全面，而且这类疾病对女性的影响尤为严重（1，2）。所有这些疾病似乎都存在某种类型的免疫失调以及自身耐受性丧失的情况。了解自身免疫性疾病的常见发病机制，或许有助于改善对这些多种病症（包括鲜有研究的罕见病症）的治疗。

2024年9月10日，美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家过敏和传染病研究所的过敏、免疫学及移植学部在马里兰州罗克维尔市举办了一场为期两天的研讨会，名为“自身免疫性疾病的常见机制”。此次研讨会的目的在于探讨研究临床上不同的自身免疫性疾病之间共性的难点，并确定当前及未来该领域最具前景的研究方向（图1，可在图像浏览器中打开）。来自免疫学、遗传学、系统生物学、风湿病学、内分泌学以及神经病学等多个领域的专家参与了此次研讨会的筹备及研讨工作（附录S1）。会议环节聚焦于自身免疫性疾病研究的现状（共同主席：J. 巴克纳和M. 安德森）、组织微环境在疾病中的作用（共同主席：M. 卡伦伯格和D. 马斯波斯特）以及性别、遗传学与治疗反应之间的相互作用（共同主席：J. 詹姆斯和K. 赫罗尔德）（附录S2）。

图1. 理解自身免疫性疾病常见机制的协同路径。

来源：A. 马斯廷/《科学免疫学》

自然病程

自然病程，即疾病随时间出现及演变的过程，被认定为有待进一步研究的关键领域。与动物模型或体外模型不同，对人类自身免疫性疾病进行纵向研究面临的一项重大挑战在于，人们事先并不知道谁会患上自身免疫性疾病以及何时患病。克服这一挑战的一种方法是对原本健康的个体开展大规模前瞻性队列研究。美国国防部血清库曾被用于评估那些最终被确诊为系统性红斑狼疮（SLE）的个体体内自身抗体的出现情况（3），研究显示在系统性红斑狼疮发病前的数年里，自身抗体就已开始累积。在类风湿性关节炎（RA）和1型糖尿病（T1D）中也有类似的观察结果（4，5）。建立自身免疫性疾病高风险个体的队列研究很可能会取得丰硕成果。目前筛选自身免疫性疾病高风险个体的方法包括家族病史、遗传风险或检测自身免疫早期标志物（如自身抗体）等。另一种识别高风险个体的策略可能是利用基于多项免疫指标的免疫设定点。到目前为止，基线免疫设定点已被证明能够区分免疫健康状态和疾病状态，并可预测包括系统性红斑狼疮在内的自身免疫性疾病的病情发作，而且可能具备检测导致自身免疫的早期免疫失调的潜力（6，7）。

随着时间推移更频繁地采集生物样本，或许能够揭示自身免疫过程中个体体内的详细变化。采用无需患者前往诊所就能进行采样和表型分析的方法（例如，自行采集血斑样本以及使用可穿戴设备监测健康状况），对于实现这一目标可能会起到重要作用，并且有助于将来自不同地区的更多参与者纳入研究。目前正在研发用于患者在家采集血液样本的新方法，其中一项研究对类风湿性关节炎患者每周采集样本，以探究疾病发作前的分子变化（7）。在这项研究中，在类风湿性关节炎发作前不久，研究人员发现了转录变化以及促炎性间充质细胞的增多。我们需要创新方法来简化、频繁且微创地采集样本及收集数据，以揭示自然病程的相关指标，并缓解与更密集的纵向采样相关的挑战和成本问题。长时间采集样本或许还能揭示与共患病（如早期心血管疾病）相关的疾病机制（8，9）。

除了样本采集的时间安排外，分析的深度对于理解自身免疫性疾病的自然病程和发病机制也至关重要。“加速药物合作计划”是一项公私合作项目，参与者包括美国国立卫生研究院、美国食品药品监督管理局、企业以及非营利组织，其共同目标是推动自身免疫性疾病及其他疾病患者的诊断和治疗发展。该计划对类风湿性关节炎患者的滑膜组织进行了深入研究，从机制上证实了随疾病活动而变化且与生物制剂治疗反应相关的细胞群体及表型（8，9）。为了全面了解疾病发病机制和治疗反应背后的关键免疫学机制，研究应当同时涵盖血液样本和组织样本。对单基因炎性疾病或因使用检查点抑制剂治疗而引发的免疫相关不良事件（irAEs）进行研究，是对更为典型的自身免疫性疾病研究的重要补充。免疫相关不良事件尤其值得研究，因为自身免疫性疾病的触发因素和发病情况在这类事件中界定得更为清晰，这样就能在开始使用检查点抑制剂之前以及在免疫相关不良事件出现及处理期间采集样本。

异质性

自身免疫性疾病内部以及不同自身免疫性疾病之间的异质性也被确定为一个关键主题。异质性很可能反映了不同的病理生理机制，而这些机制本质上大概与免疫学相关。因此，基于免疫机制对疾病进行分类（有别于基于学科或器官的分类方法），或许能为理解自身免疫性疾病的共性提供契机。研讨会参与者认为，深入了解疾病的内表型是基于免疫进行分类以及开发可预测对特定疗法反应的生物标志物的重要基础。

内表型分析具有通过依据疾病的共同病理生理机制、改变的分子通路以及/或者遗传基础对患者进行分组，从而规避临床表型和学科重叠问题的优势（11，12）。会上讨论了三种主要的内表型分析策略。第一种确定的方法是在更多自身免疫性疾病中更广泛地利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）或免疫细胞表面表型分析来拓展、协调并规范内表型研究。与之相关的一种方法是根据患者对特定治疗的反应来对患者群体进行研究，以揭示不同疾病之间共有的内表型。解决异质性问题的第三种方法是利用对患者样本进行体外免疫扰动的手段，来放大并检测原本不明显的潜在的免疫通路过度活跃或活跃度不足的情况。此外，参与者指出，无论采用何种方法，内表型研究都会受到性别对基因表达、免疫反应以及许多自身免疫性疾病易感性的固有影响。人们认为，实施针对生物样本和临床数据的通用标准、要素以及存储库，有助于推动并加速这些策略取得成功。

与会者提出，通过这些策略收集到的信息或许能将此前未被发现的免疫机制与靶向治疗策略联系起来，进而可以通过篮子试验在相关队列中进行测试。例如，可以在与自身免疫性疾病相关且有高白细胞介素-6（IL-6）特征的患者中评估白细胞介素-6细胞因子阻断疗法的疗效（10）。在多个临床上明显不同的自身免疫性疾病中针对同一机制开展的篮子试验若能取得成功，既能验证所提出的常见免疫机制，又能为临床实践的进步提供可能。总体而言，异质性带来的挑战或许本身就蕴含着良好的机遇。

组织影响

研讨会参与者指出，在自身免疫性疾病的研究背景下，组织所起的作用仍未得到充分研究，特别是与肿瘤免疫学的研究现状相比。在研究组织与免疫相互作用方面存在诸多重大挑战，包括获取许多受影响的组织和器官的途径有限、单个自身免疫性疾病常常累及多个器官、组织成分（如基质细胞和细胞外基质）范围广泛，以及因此导致剖析组织与免疫成分之间相互作用的难度较大等。然而，更好地理解组织微环境对自身免疫的影响，或许能带来关键的机制性见解，并揭示新的治疗靶点。尽管每种组织都是独一无二的，但大多数组织都有一些关键成分，这些成分可能会调节自身免疫反应，并为自身免疫的常见机制提供线索。人们认识到，自身免疫效应因子会与目标组织的各成分相互作用，这些成分涵盖从成纤维细胞、内皮细胞、神经元细胞到细胞外基质等。在1型糖尿病、类风湿性关节炎和白癜风等疾病中，靶组织似乎在易感个体自身免疫的发生和持续过程中扮演着积极的参与者角色（13–15）。参与者讨论了特殊免疫细胞群体作为重要组织成分的情况，包括组织驻留记忆T（TRM）细胞和年龄相关性B细胞（ABCs）。组织驻留记忆T细胞可能是自身免疫性疾病复发、呈慢性病程的原因所在，而年龄相关性B细胞已在多种自身免疫性疾病中被发现，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征以及多发性硬化症（MS）（16，17）。针对这些细胞群体开展的研究及治疗或许能为探究疾病机制提供契机。

与会者承认研究组织对自身免疫机制贡献方面存在挑战。一些相关组织难以触及（例如，多发性硬化症中的脑组织）或者涉及多个组织（例如，系统性红斑狼疮）。此外，参与者强调普遍缺乏可用于反映组织内自身免疫活动以及损伤情况的生物标志物。潜在的解决方案可能要依靠借鉴肿瘤学领域的方法、对成像方式进行新的应用以及利用免疫系统和神经系统之间的联系来解读组织内自身免疫的状态。

展望未来

总体而言，此次研讨会揭示了理解不同自身免疫性疾病之间常见机制的诸多机会。这些机会包括在自身免疫性疾病中推行内表型分析等策略以及探究组织对自身免疫的影响。长期的努力方向包括建立大型的自身免疫性疾病纵向队列研究以及样本生物库。从家庭采样策略到先进的分子及空间技术等多个层面纳入当前以及快速发展的技术，再结合人工智能驱动的数据分析，似乎正处于理想的状态，能够从现在开始并在未来很长一段时间内解开自身免疫性疾病的常见机制之谜。