一石二鸟：减肥药促进能量消耗抑制卡路里摄入

一项控制食欲和卡路里燃烧的路径的发现，导致了一种通过针对单一受体同时调节两者的药物的开发，为减肥和改善代谢健康提供了一种有希望的策略。

体重是由能量摄入和能量消耗之间的平衡决定的。尽管能量摄入完全取决于我们所吃的食物，但能量消耗是包括体育活动和维护重要生理功能所需的基础代谢率在内的多种因素的组合。目前用于治疗肥胖的大多数药物旨在减少食欲，但同时增加基础能量消耗以创造卡路里赤字一直是长期的追求。在过去的几年中，肥胖治疗方法成功地通过同时靶向不同的受体干预了能量平衡方程式的两侧1，但迄今为止尝试用一种药物靶向单一受体的努力都失败了2。Sass等人在《自然》杂志上发表的文章揭示了一个单一的受体作为开创性的治疗靶点，它不仅抑制食欲，还增加了动物模型中的能量消耗。

通过分析人类遗传数据，作者发现了血红蛋白与葡萄糖结合的水平——血糖水平的一种测量和2型糖尿病的临床指标——与编码神经激肽2受体（NK2R）的基因变异之间存在着惊人的相关性。NK2R在整个身体中表达，但以其在中枢神经系统和胃肠道中的作用而闻名。为了评估针对NK2R治疗肥胖的潜力，研究人员首先给肥胖小鼠施用了NK2R的自然配体神经激肽A。这导致通过减少食物摄入量显著减轻了体重，并且，值得注意的是，增加了能量消耗。

基于这一概念验证工作，描述了NK2R作为食欲和能量消耗调节剂的双重角色，作者设计了一种改进的NK2R激活剂（激动剂），具有两个关键特点：在体内延长半衰期，使得激活剂在血液中停留时间更长，每天或可能每周只需要一次剂量，以及增加对NK2R的选择性以避免其与其他受体结合并避免非靶标效应。当给予肥胖小鼠这种特异性长效NK2R激动剂时，单剂量强烈增加了能量消耗（图1a）并减少了食物摄入（图1b），导致显著的体重减轻。重复每日给药进一步减少了脂肪质量，导致体重减轻了10-15%（图1c），这与已建立的肥胖药物如semaglutide（市场上称为Ozempic和Wegovy）相当，后者靶向调节食欲的激素GLP-1的受体4。这一洞察到NK2R在调节能量平衡中的中心作用，为肥胖治疗学带来了变革性的潜力。

图1 | 一种影响能量平衡方程两侧的实验药物。在确定神经激肽2受体（NK2R）作为一个有前景的药物靶点后，该靶点控制着卡路里摄入和卡路里燃烧，Sass等人3开发了一种特定的、长效的NK2R激活剂（激动剂），用于治疗代谢紊乱如肥胖和2型糖尿病。当将NK2R激动剂注射给肥胖小鼠（饲养在有12小时光暗周期的笼子里）时，它们a, 消耗更多能量，通过氧气消耗量和脂肪酸氧化（未显示）来衡量；b, 食物摄入量减少；c, 与未接受治疗的小鼠相比体重减轻。小鼠接受了单剂量（a, b）或每日注射（c）NK2R激动剂。在非人灵长类动物中也观察到了代谢改善（数据未显示）。（改编自参考文献3的图2和图3。）

为了弥合从临床前研究到人类应用之间的转化差距，作者接下来测试了他们的候选药物在肥胖和糖尿病恒河猴（Macaca mulatta）中的效力。与啮齿类动物所见的体重减轻一致，该治疗降低了这些灵长类动物的食物摄入和体重。尽管没有测量能量消耗，但在肥胖灵长类动物中由NK2R激动引起的体重减轻强调了其转化潜力。

该药物还对抗了几种与代谢紊乱相关的继发性医疗状况。在啮齿类动物和猴子中，NK2R激动极大地缓解了高血糖和对胰岛素的抵抗——这是2型糖尿病的主要标志。同样，治疗降低了血液中高水平的脂质如胆固醇和甘油三酯，这是一种与肥胖相关的状况。

这些发现可以为长期以来期待的新代谢疗法策略铺平道路，但它们也有局限性。该药物在灵长类动物中经过8周治疗后仅导致了约4%的体重减轻，明显少于最新一代肥胖药物所达到的效果1。尽管如此，NK2R激活可能作为靶向多条途径的药物的一部分显示出希望。这一策略的一个成功例子是最近上市的tirzepatide（作为Mounjaro销售），它靶向GLP-1和另一种叫做GIP的肠道激素的受体，并在临床试验中使参与者减掉了大约20%的体重5。

临床上使用的肥胖药物通常对胃肠道系统有不希望的副作用。Sass及其同事的NK2R激动剂可能也无法免于此问题。鉴于NKR2在肠道运动中的作用6，报告中提到的最高剂量下小鼠和恒河猴出现的松散大便将促使进一步调查。尽管作者没有报告灵长类动物出现呕吐和恶心，但药物被看到激活了脑干的呕吐中心。这也需要进一步的研究。

NK2R激活如何改善代谢健康？作者比较了药物对大脑（中枢）与对全身（外周）给药的结果。他们发现，减少进食行为是中枢引起的，而能量消耗的增加是外周驱动的。两种途径都导致了体重减轻，但只有外周给药降低了血糖水平，这引发了关于其治疗效果背后的器官特异性和细胞特异性机制的问题。

包括NK2R在内的NKR家族受体参与了情绪和压力调节7。或许并不令人惊讶的是，Sass及其同事观察到与这些过程相关的大脑区域的激活。进行全面的行为研究应该能够解决观察到的代谢改善是否伴有不良心理效应。无论如何，药物对外周的有益效果表明，针对外周NK2R而非中枢神经系统中的NK2R可能是治疗代谢疾病的有效策略。

发现一种单一受体靶向激动剂，既能抑制食欲、刺激能量消耗又能对抗代谢紊乱，对人类健康具有重大意义。因为基础能量消耗随着个体年龄增长显著下降8，这种下降在减肥后尤为明显，由于瘦体重的减少2，找到长期且持久的肥胖治疗方法具有挑战性。关键是，针对NK2R的药物可能有助于治疗那些食物摄入低但代谢率也低的肥胖人群。假设代谢改善可以安全实现，利用这一治疗选择的双重益处，应为肥胖和2型糖尿病的治疗开辟新的途径。