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海军军医大学首创自身免疫疾病CAR T细胞治疗《细胞》

已有 1061 次阅读 2024-10-5 14:36 |系统分类:人物纪事

海军军医大学首创自身免疫疾病CAR T细胞治疗细胞

经过生物工程和CRISPR修改的免疫细胞治疗,一名女性和两名患有严重自身免疫疾病的男性已经实现了缓解。这三名来自中国的个体是首批使用源自捐赠者细胞、而非自身细胞制造的工程化免疫细胞进行治疗的自身免疫疾病患者。这一进展是向大规模生产此类疗法迈出的第一步。

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Wang X, Wu X, Tan B, Zhu L, Zhang Y, Lin L, Xiao Y, Sun A, Wan X, Liu S, Liu Y, Ta N, Zhang H, Song J, Li T, Zhou L, Yin J, Ye L, Lu H, Hong J, Cheng H, Wang P, Li W, Chen J, Zhang J, Luo J, Huang M, Guo L, Pan X, Jin Y, Ye W, Dai L, Zhu J, Sun L, Zheng B, Li D, He Y, Liu M, Wu H, Du B, Xu H. Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis. Cell. 2024 Sep 5;187(18):4890-4904.e9. doi: 10.1016/j.cell.2024.06.027. Epub 2024 Jul 15. PMID: 39013470.

其中一位接受者,57岁的上海男士龚先生,患有系统性硬化症,这种疾病影响结缔组织,可能导致皮肤变硬和器官损伤。他表示,在接受治疗后三天,他感觉皮肤变得松弛,能够开始活动手指并张开嘴巴。两周后,他回到了办公室工作。“我感觉非常好,”他在接受了一年多的治疗之后说。

被称为嵌合抗原受体(CAR)T细胞的工程化免疫细胞在治疗血癌方面显示出巨大潜力——在美国已有六款产品获批——并且有潜力治疗如狼疮和多发性硬化症等自身免疫性疾病,这些疾病中失控的免疫细胞释放自体抗体攻击身体自身的组织。但这种疗法通常依赖于个人的自身免疫细胞,这种个性化使得它既昂贵又耗时。

这就是为什么研究人员开始从捐赠的免疫细胞中创建CAR T疗法的原因。如果成功,这将允许制药公司扩大生产规模,可能大幅降低费用和生产时间。北京清华大学的免疫学家林欣表示,不是为一个人制造一种治疗,而是可以从一位捐赠者的细胞中为一百多人制造治疗方法。迄今为止,用捐赠者衍生的CAR T细胞治疗癌症患者取得了有限的成功。

由上海海军军医大学长征医院的风湿病专家徐沪济领导的一项试验首次报告了针对自身免疫疾病的结果。这些结果上个月发表在《细胞》杂志上。在接受治疗六个月后,接受者仍然处于缓解状态。徐说,另有二十多名个体接受了捐赠者衍生的治疗和略有修改的产品。他说,结果大体上是积极的。

“临床结果令人惊叹,”正在领导另一项使用捐赠者衍生的CAR T细胞治疗狼疮的单独试验的林说。

该疗法的成功和安全性看起来很有希望,但在德国埃尔朗根大学医院的风湿病专家克里斯蒂娜·贝格曼表示,还需要在更多人中证明其广泛应用之前,研究人员才能得出结论。

但如果它在更多人身上、更长的时间内成功,宾夕法尼亚大学费城的免疫学家丹尼尔·贝克尔表示,它“可能会证明是一种范式转变”。超过80种自身免疫疾病与功能失调的免疫细胞有关。

健康捐赠者

CAR-T细胞疗法通常涉及从被治疗者体内提取称为T细胞的免疫细胞。这些细胞被装饰以针对B细胞的CAR蛋白质,然后重新注入到人体中。

从捐赠的免疫细胞中创建CAR T细胞的过程类似。徐及其同事从一个21岁女性身上提取了T细胞,并用CARs装备它们,这些CARs识别CD19,这是B细胞表面的一种受体。他们使用了CRISPR–Cas9基因编辑工具敲除了T细胞中的五个基因,以防止移植细胞攻击宿主的身体以及宿主的免疫系统攻击捐赠细胞。

第一个接受治疗的人是一位42岁的女性,她在2023年5月患上了一种自身免疫性肌病,这种病针对骨骼肌组织,导致肌肉无力和疲劳。龚先生和另一位45岁的男性患有一种侵袭性硬化症。他们分别在2023年6月和8月开始接受治疗。

一旦注射到宿主体内,CAR T细胞就开始发挥作用。它们增殖并针对并摧毁了所有B细胞——包括与自身免疫状况相关的致病细胞。生物工程化的T细胞在宿主体内存活了几周,然后大部分消失。最终,新的健康B细胞返回,但没有致病细胞返回。在接受自己细胞衍生的CAR T细胞治疗的自身免疫疾病患者中也观察到了类似反应。

“完全缓解”

研究人员表示,治疗两个月后,这位女性达到了完全缓解,并在六个月的随访中保持了这一状态。贝克尔表示,尽管这位女性表现出明显的临床改善,鉴于评估时间短,他会对称之为完全缓解持更为谨慎的态度。这位女性的自身抗体水平下降到无法检测的水平,她的肌肉力量和活动能力显著提高。

这两位男性的症状也有了显著改善——包括逆转疤痕组织形成——并且自身抗体水平下降。

没有任何个体经历被称为细胞因子释放综合症的极端炎症反应,这在一些接受CAR-T治疗的癌症患者中已被观察到,他们也未显示移植物攻击宿主的证据。但研究人员仍在尝试确定宿主的身体是否会随时间拒绝移植物。

一些接受CAR-T细胞疗法治疗癌症的人观察到的一个关键安全问题是新肿瘤的出现,尽管研究人员仍在调查这些是否与疗法有关。贝克尔表示,对于接受捐赠者衍生的CAR T细胞治疗的自身免疫疾病患者来说,是否面临这种风险还为时过早。“只有时间会告诉我们。”

现在的关键问题是,贝克尔说,同样的方法是否能在更多人中起作用,以及效果能持续多久。“这些患者能保持无症状多年吗?”

Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis: Cell



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