本文近日发表在开放杂志HELIYON，作者主要来自山东第一医科大学氢医学研究院，主要对高尿酸血症青年人进行氢水干预效应观察，分别有对照组和不同浓度氢水组，每天三次饮用相应分组浓度氢水氢水330毫升，总干预时间8周，结果发现低浓度对尿酸影响比较小，但高浓度干预效果明显，能明显降低尿酸水平。这一研究还对受试者其他生化指标进行了分析，没有发现特别明显的影响。由于受试者均为35岁左右相对健康的高尿酸血症，这一研究对于当前年轻人高尿酸血症的人群是一个特别大的福音。高尿酸血症已经成为影响身体健康的重要风险因素，但药物干预往往存在副作用过大的问题，且对没有发生痛风的患者不一定都适合使用。如果饮用氢水能解决部分问题，则是非常好的安全措施。

背景：饮用富含氢的水（富氢水）已被证明具有抗炎和代谢调节的益处。

目标：进行了一项随机、安慰剂对照试验，以评估不同剂量（低浓度和高浓度）和持续时间（4周和8周）下富氢水消费对高尿酸血症患者血液中尿酸水平降低的潜在效果。

方法：安慰剂组每天消耗三瓶普通饮用水（每瓶330毫升），低浓度富氢水组每天消耗两瓶富氢水（每瓶330毫升，氢气≥ 4.66 mg/L）和一瓶普通水，而高浓度富氢水组每天消耗三瓶富氢水持续8周。主要结果是与基线相比在不同时间点（4周和8周）后的血液中尿酸水平。

结果：共有100名参与者完成了整个试验（安慰剂组32人，低浓度富氢水组35人，高浓度富氢水组33人）。高浓度的富氢水在控制血液中的尿酸方面比低浓度的富氢水更有效。经过8周的时间，高浓度富氢水组的血液中尿酸水平与基线相比显著降低（488.2 ± 54.1 μmol/L降至446.8 ± 57.1 μmol/L, P < 0.05）。

结论：作为一种相对安全的物质，长期消费富氢水可能适合用于管理高尿酸血症。

1. 前言

高尿酸血症是一种由嘌呤代谢障碍引起的代谢疾病，在中年和老年男性以及绝经后女性中发病率较高。在中国，成人高尿酸血症的患病率估计为14.0%，包括男性24.4%和女性3.6%，并且这一比例每年都在增加。

生活方式的改变，如采用健康饮食，限制酒精摄入和定期运动，已被经验证实对预防和管理高尿酸血症有效。然而，当生活方式改变不能达到预期效果时，特定的药物成为必要。

目前治疗高尿酸血症的药物包括尿酸生成抑制剂（别嘌醇和费布酸）、尿酸排泄增强剂（苯溴马隆、苯丙酮酸、洛沙坦）和尿酸分解剂（普格替酶和拉布立酶）。然而，大多数旨在降低尿酸水平的药物都与不良反应有关，包括增加胃肠道疾病、心血管疾病、肝损伤和肾功能障碍的风险。例如，别嘌醇是一种广泛使用的降尿酸药物，但报道显示，每1000名新用户中有3到4.68例发生严重的皮肤不良反应，死亡率为20-30%。因此，探索一种安全有效的辅助治疗方法，以帮助患者在减少尿酸水平的同时减轻副作用是至关重要的。

多项研究已证明高尿酸血症与活性氧引起的氧化损伤密切相关，且从高尿酸血症到痛风的全谱范围内，炎症与尿酸水平之间存在强烈的相关性。同时，高尿酸血症与各种疾病有关，包括急性和慢性肾病、肥胖、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病和高血压。

氢气（H2）已被证明是一种抗氧化和抗炎剂。临床研究已表明，氢气可能对肥胖、糖尿病、心血管疾病等的管理起作用。这些发现暗示了氢气在治疗高尿酸血症中的潜在用途。

有多种途径可以摄入氢气，如饮用富含氢气的水（富氢水）、吸入氢气和氢气水浴。富氢水指的是含有溶解氢气的普通水，饮用富氢水方便且极为生物安全。之前的随机安慰剂对照临床研究表明，为期3个月的富氢水饮用可以在男性高尿酸血症患者中显示出治疗效果。然而，富氢水的时间效应和剂量效应仍需增强临床疗效。

在这项研究中，我们进行了一项随机、安慰剂对照试验，以评估不同剂量和持续时间的富氢水消费对高尿酸血症患者的效果。

研究设计

本研究是从2023年5月至7月进行的一项为期8周的随机、安慰剂对照、平行设计的试验。在获得知情同意后，所有参与者被随机分配到安慰剂组、低浓度富氢水组或高浓度富氢水组。干预是单盲的。该研究遵循了报告随机对照试验的综合标准（CONSORT）声明的建议。所有参与者均获得了书面的知情同意。该试验得到了山东第一医科大学第二附属医院伦理委员会的批准（编号：2022-122），并在中国临床试验注册中心（chictr.org.cn）注册，注册号为 ChiCTR2200066369（注册日期：2022年12月2日）。所有程序均按照赫尔辛基宣言进行。

参与者情况

从中国山东省龙口市招募参与者。成年参与者的基线血液尿酸水平男性 > 420 μmol/L，女性 > 360 μmol/L 被纳入。排除标准包括服用可能降低尿酸水平的药物的个体、痛风性关节炎患者、有严重疾病病史（如心力衰竭、恶性肿瘤或器官移植）的患者，以及怀孕或哺乳期的女性。中止标准包括撤回同意、不依从或其他需要终止干预的医疗因素。随机控制分配由一名研究人员使用 R 程序（1:1:1）执行。每个数字被放在一个单独的、由研究人员保存的不透明信封中；每个信封包含一张治疗分配卡（实验组或安慰剂组）。然后，研究人员将信封分发给符合条件的参与者。所有研究人员都知道分配和干预计划，但参与者不知道。

干预方法

安慰剂组的参与者被指示每天消耗三瓶安慰剂水（外观与富氢水相同的普通饮用水，每瓶330毫升）。低浓度富氢水组每天消耗两瓶富氢水（每瓶330毫升）和一瓶安慰剂水。高浓度富氢水组每天消耗三瓶富氢水。富氢水和安慰剂水由北京活力清源有限公司（中国北京）提供，包装在铝罐中。参与者被指示分别在早上、中午和晚上10分钟内消耗一瓶水。所有参与者都被指示遵循他们常规的饮食、药物和生活方式实践。实验室使用克拉克型氢气微传感器（Unisense, Aarhus N, Denmark）通过之前报道的方法测定了富氢水的氢气浓度，并且氢气浓度 ≥ 4.66 mg/L。经过计算，低浓度富氢水组和高浓度富氢水组的每日氢气摄入量分别约为3.08毫克和4.61毫克。

效应评价

该研究的主要结果是血液尿酸水平，次要结果包括在4周和8周后至少降低10%血液尿酸的参与者比例，以及血浆生化参数。血液尿酸是在参与者空腹过夜后使用便携式尿酸检测仪（湖南三诺生物传感股份有限公司）由训练有素的技术人员检测的，取两次连续测量的平均值。采集自肘静脉的空腹静脉血样本被收集到 EDTA 管中，随后离心（15分钟，1300 g）以获得血浆。碱性磷酸酶（ALP）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、β2-微球蛋白（β2-MG）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）及葡萄糖（GLU）通过自动生化分析仪（HITACHI 7080）进行分析。

2.5. 样本量估算

使用G-Power软件估算样本量，置信区间为95%，检验效能为85%，预计可能的脱落率为15%，计算得出三个组的样本量为114。

2.6. 统计分析

数据以均值和标准差（均值±SD）、中位数（第一四分位数和第三四分位数）或百分比的形式呈现。评估了数据的偏态、异常值和系统性缺失数据的存在。使用Shapiro-Wilk检验评估数据的正态分布。使用重复测量方差分析（ANOVA）随后进行Bonferroni检验来分析血尿酸水平。对于符合正态分布的数据，使用ANOVA、非配对t检验和配对t检验来检测组间和组内的差异。对于不符合正态分布的数据，使用Mann-Whitney U检验（非配对）和Wilcoxon符号秩检验（配对）来比较差异。为了确定分类数据组间的差异（例如，患有基础疾病的比例或血尿酸下降≥10%的比例），根据情况使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验。统计分析由SPSS 26.0（SPSS Inc., Chicago, IL, USA）执行。统计学上认为P<0.05为显著差异。

3. 试验结果

3.1. 参与者

共有130名参与者同意参加本研究，根据纳入和排除标准招募了114名参与者。这些参与者随后被随机分配到安慰剂组（n=38）、低浓度富氢水组（n=38）或高浓度富氢水组（n=38）。在随访期间，安慰剂组有6名参与者退出（一名因时间冲突退出，五名因个人原因退出），低浓度富氢水组有3名参与者退出（三名因个人原因退出），高浓度富氢水组有5名参与者退出（一名因时间冲突退出，四名因个人原因退出）。最终，共有32名来自安慰剂组的参与者、35名来自低浓度富氢水组的参与者和33名来自高浓度富氢水组的参与者成功完成了8周的随访研究（图1）。经过分析，确定完成试验的三组参与者之间在基线特征上没有显著差异（P>0.05，表1）。此外，在整个研究期间没有报告任何不良效应。

图 1. 试验流程图

Table 1. Baseline characteristics of participants.

年龄、体重、体质指数、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和尿酸以均值±标准差表示。组间差异通过方差分析（年龄、体重、体质指数、SBP、DBP、尿酸）或Kruskal-Wallis检验（性别、吸烟、饮酒、基础疾病）进行测试。

3.2. 血尿酸

干预前以及干预后4周和8周评估了血尿酸水平。如图2A和表S1所示，在各个时间点，安慰剂组和低浓度富氢水组之间的血尿酸水平没有统计学上的显著差异，尽管在低浓度富氢水组中观察到从基线到8周时有轻微的下降，但不显著（P>0.05）。相比之下，高浓度富氢水组在4周时显示出血尿酸水平下降的趋势（P>0.05），而在8周时与基线相比显著下降（从488.2±54.1 μmol/L降至446.8±57.1 μmol/L，P<0.05）。

图2. A: 干预前及干预后4周和8周的血尿酸水平；B: 与基线相比血尿酸的变化。数据以均值±标准差表示；*P<0.05与基线比较。

血尿酸水平的变化如图2B和表S1所示。4周后，低浓度富氢水组的平均尿酸水平与基线相比变化不大，高浓度富氢水组降低了6.74 μmol/L。经过8周，低浓度富氢水组的平均尿酸水平下降了19.0 μmol/L，高浓度富氢水组下降了41.6 μmol/L。

我们进一步分析了参与者中血尿酸水平下降超过10%的人数和百分比（表2）。在低浓度富氢水组中，35名参与者中有7名（39.4%）和13名中的35名（37.1%）在4周和8周后分别显示出≥10%的血尿酸水平下降。同时，在高浓度富氢水组中，33名参与者中有8名（24.2%）和13名中的33名（39.4%）在4周和8周后分别显示出≥10%的血尿酸水平下降。无论是低浓度富氢水组和高浓度富氢水组与安慰剂组的比较，还是低浓度富氢水组与高浓度富氢水组的比较，均无显著差异（P>0.05）。

表2. 显示血尿酸水平下降超过10%的参与者。

Table 2. Participants exhibiting a reduction of more than 10% in blood uric acid levels.

数据以数字（百分比）呈现。a 低浓度富氢水组对比安慰剂组。b 高浓度富氢水组对比安慰剂组。c 低浓度富氢水组对比高浓度富氢水组。

3.3. 血液检测

所有参与者的血浆生化指标在试验前后都进行了检查。如表3所示，对于肝功能指标，经过8周干预后，低浓度富氢水组和高浓度富氢水组的ALP水平与基线相比显著降低，而安慰剂组则显示出显著增加。然而，三个组之间的AST和ALT水平没有观察到统计学上的显著差异（P > 0.05）。

表3. 基线和8周干预后的血浆生化参数。

数据以中位数（四分位数1，四分位数3）或均值±标准差表示。*P<0.05，与同组基线相比，采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验。

对于肾功能指标，低浓度富氢水组和高浓度富氢水组的β2-MG和Cr的变化没有显示出统计学意义（P>0.05）。然而，与基线相比，三个组的BUN水平在8周后都显著增加。血脂相关指标，包括TC、LDL-C和TG，在8周干预后没有显示出任何统计学上的显著差异。然而，所有三组的HDL-C水平在干预后都明显下降。此外，三个组的GLU水平在干预后都显著增加。

4. 讨论

在当前的随机安慰剂对照研究中，观察到8周高浓度富氢水干预与基线相比显著降低了尿酸水平。

氢气被公认为相对安全的物质。在食品工业中，氢气因其无毒性质已获得官方批准作为食品添加剂。一项临床试验表明，健康成人通过吸入2.4%氢气长达72小时未经历任何不良反应。因此，氢气非常适合用于辅助治疗。

日常使用富氢水是可行的。与其他氢气供应途径相比，如吸入氢气、进行氢气水浴或刺激肠道微生物产生氢气，瓶装富氢水的消费确保了准确的氢气剂量。以前的临床研究已经证明了富氢水消费在2型糖尿病患者、代谢综合征、不稳定心绞痛等患者中的潜力益处。一项为期六个月的研究发现，消费富氢水降低了健康大鼠血浆中的尿酸水平。同时，之前的临床试验评估了消费富氢水可以降低高尿酸血症个体的尿酸水平。然而，关于氢气摄入的时间效应和剂量效应的研究很少。在当前研究中，采用了低浓度和高浓度的富氢水，并调查了4周和8周不同时间的效果。

在标准条件下（20°C, 101.325 kPa），氢气在水中的溶解度约为1.6 mg/L。利用微纳米气泡技术已被证明能增强氢气在水中的溶解度。在之前的临床研究中，富氢水中的氢气浓度从0.4到1.6 mg/L不等，导致每日氢气摄入量的显著差异。在我们当前的研究中，富氢水中的氢气浓度测量为4.66 mg/L。

富氢水干预的最佳持续时间尚未探索。对于代谢综合征的干预，干预持续时间从8到24周不等，富氢水消费有效地调节了血浆脂质指标。对于非酒精性脂肪肝病患者，富氢水干预持续时间从4到8周不等。为了评估随时间推移的干预效果，当前研究检查了富氢水消费4周和8周后的血尿酸水平。我们试验的结果指示，在8周高浓度富氢水干预后，尿酸水平显著降低。与药物干预相比，富氢水的消费似乎需要长期使用才能达到临床效果。考虑到其显著的安全性，富氢水适合作为代谢紊乱的辅助治疗。

高尿酸血症是一种由于嘌呤代谢紊乱导致血液中尿酸水平升高的代谢性疾病，在之前的研究中已发现它与炎症性疾病有关8,36。有研究表明，与健康状态相比，高尿酸血症患者的炎症标志物水平显著升高，包括白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和转化生长因子-β1（TGF-β1）[37]。IL-6、TNF-α和TGF-β1的水平可能加剧肾小管和间质损伤，进而可能导致尿酸排泄受损。氧化应激在高尿酸血症的发生、发展和消退中起着关键作用。黄嘌呤氧化还原酶（XORs）是尿酸产生的关键酶。已经证明，在人类中，XORs可能通过氧化应激、XORs衍生的活性氧物种和尿酸诱导的炎症反应，参与代谢性疾病如高尿酸血症和代谢综合征的病因。广泛的基础和临床研究已经证明氢气具有抑制炎症反应的能力，表明其在管理高尿酸血症方面的潜在益处。氢气抗氧化和抗炎效应的潜在机制尚未完全阐明。Ohsawa等人发现氢气在培养细胞中选择性减少羟基自由基[13]。Jin等人提出铁卟啉可能是氢气的生物学靶点，通过它羟基自由基被还原成水。富氢水消费调节氧化应激和炎症反应，从而降低血尿酸水平的机制需要进一步探究。

研究显示，尿酸水平增加与多种病理状况如代谢综合征、肥胖、高血压和心血管事件有明显的关系。以前的临床研究表明，消费富氢水可能对多种代谢性疾病有益。一项安慰剂对照试验表明，补充高浓度的富氢水（通过产氢片产生）有利于调节脂肪酸和葡萄糖代谢，并改善代谢综合征患者的炎症和氧化还原平衡。在2型糖尿病患者中，注意到补充富氢水降低了氧化LDL、游离脂肪酸和尿8-异前列腺素的水平，可能在胰岛素抵抗中发挥有益作用。另一项安慰剂对照临床研究表明，氢气可能通过干扰空腹血糖受损个体的肠道微生物群，对葡萄糖代谢有潜在的有益影响。对于调节脂质代谢，建议富氢水具有有益的降脂效果，并能改善高胆固醇血症患者的高密度脂蛋白功能。同时，几项研究表明，消费富氢水可能对肝功能的各种生物标志物有益，并调节非酒精性脂肪肝病患者的脂质水平。富氢水对这些疾病的改善效果可能在治疗高尿酸血症中发挥积极作用。

我们的研究仍存在一些限制。首先，持续时间相对较短，富氢水的长期有益效果需进一步调查。其次，没有监测参与者的日常饮食和体育活动。第三，更多的生物标志物如氧化应激和炎症指标未在研究中涉及。此外，由于我们研究中女性参与者数量有限，我们无法检查富氢水对性别差异的潜在影响。

5. 结论

总之，每天三次每次330毫升（总共4.61 mg氢气）的富氢水消费持续8周，在高尿酸血症患者中显著降低了血尿酸水平。这表明长期消费富氢水可能在管理尿酸水平方面发挥有益效果。