像许多阿尔茨海默病研究者一样，神经学家兰德尔·贝特曼并不倾向于过分热情，因为他在自己的领域经历了多次失望。但是最近他和其他人发现了一个令人兴奋的重大原因。他预测，在短短几年内，将会有一种简单的血液测试来评估你患阿尔茨海默病的风险。“任何家庭医生都能进行这项测试。”

贝特曼，目前在密苏里州圣路易斯的华盛顿大学工作，已经进行了近20年有关阿尔茨海默病的临床试验。“根据我所见，这非常可能是一个真实的情景，”他说。“这就像去检查你的血胆固醇水平，如果水平过高就给你开他汀类药物一样。”

这种对影响全球超过5500万人的疾病前景的巨大转变归结于两件事——十年前许多人认为几乎不可能实现的事情。首先，如果能够足够早地发现疾病，现在市场上出现了可以减缓疾病进程的药物。其次，科学家们开发了相对便宜且高度准确的基于血液的阿尔茨海默病生物标志物。

这些生物标志物——一个泛指可以在血液或组织中发现的任何能指示某人医疗状态的生物分子的术语——并不是治疗方法。但它们正在彻底改变疗法的前景，这些疗法可能会延迟甚至预防阿尔茨海默病的发生。它们通过在症状和脑损伤开始之前捕捉到疾病来实现这一目标。

这个充满希望的情景依赖于进一步开发能够在早期发现时治疗或延缓疾病发展的药物。但即便现在，生物标志物已经在改善临床试验，使研究人员能够在比以往更早的阶段测试干预措施。它们也在改变研究人员跟踪疾病进程和更多了解其基本病理学的方式。“这些测试的发展速度非凡，”伦敦大学学院的神经学家乔纳森·肖特说。“人们对此感到非常兴奋。”

成功的标志

阿尔茨海默病约占所有痴呆症病例的三分之二。患有阿尔茨海默病的人的大脑有三个主要特征。有组织退化留下的空隙。组织中散布着斑块——由黏性淀粉样β蛋白组成的结节，周围是被称为小胶质细胞的免疫细胞——并且布满了由tau蛋白形成的丝状缠结。

得益于淀粉样和tau蛋白的生物标志物的开发，科学家们已经能够确定病理学的一般顺序。首先是斑块的形成，然后是tau的缠结——最后是症状的出现。症状的严重程度与tau缠结的程度相关。这个过程极其缓慢，以至于在斑块开始形成后10到20年才会开始出现症状。

1990年代，当科学家们发现一些家族因遗传而早发性疾病，并且这些家族在涉及淀粉样代谢的基因中有突变时，缺陷淀粉样蛋白可能是阿尔茨海默病驱动因素的想法获得了支持。随后启动了许多针对淀粉样的药物治疗的临床试验，引起了巨大轰动。当所有这些试验都失败时，一些科学家开始质疑淀粉样假说。

但问题可能不在于药物本身。它们被用在了错误的人身上，或者给药太晚。在这些早期试验中，研究人员没有好的方法来选择参与者、选择适当的剂量或精确追踪治疗的效果。“那时候，没有生物标志物，我们是在盲目工作，”南加州大学圣地亚哥分校的神经学家保罗·艾森说，他是美国阿尔茨海默病临床试验联盟的领导者之一。

一位患有阿尔茨海默病的人的神经元中的tau蛋白缠结（绿色）。

阿尔茨海默病生物标志物可以在几个地方找到：在大脑中、在沐浴着大脑和脊髓的脑脊液（CSF）中以及在血液中。直到几年前，使用正电子发射断层扫描（PET）扫描大脑一直是金标准，它允许直接可视化并量化斑块，与尸检时显微镜下所见的病理学紧密对应。

艾森说，当2004年可用淀粉样PET脑部扫描时，“这带来了巨大的不同”。研究人员能够使用它来研究一种旨在抑制淀粉样的抗体——阿杜那单抗的效果。“它首次显示斑块确实可以被移除。”

2016年发表的阿杜那单抗研究没有显示出明确的临床益处，而且这种药物在某些人身上导致微出血。但是，此后已经开发并在临床试验中测试了更安全的抗淀粉样抗体。一些试验表明，如果足够早地进行，移除斑块可以显著减缓疾病的进展。

2010年代中期引入了另一种PET扫描，这次是可视化tau蛋白。有了这两种脑部扫描选项，现在可以看见活人体内两种类型的阿尔茨海默病病理——斑块和缠结——的数量和位置，并随时间进行监测。

但PET扫描极其昂贵且耗时，只能在专业诊所进行。在一项针对有大脑斑块但没有症状的人进行的抗淀粉样抗体的首次临床试验——A4试验中，筛选5000名候选人并选择最终参与的1169人的费用约为4000万美元。

临床医生可以通过PET扫描观察大脑本身，也可以监测脑脊液中的两个淀粉样蛋白片段Aβ40和Aβ42以及各种tau肽。这些脑脊液标记物现在几乎和PET扫描一样准确，自2022年起已包含在美国食品和药物管理局的诊断指南中。但是，监测脑脊液也有局限性，因为必须通过腰椎穿刺获取液体，这是一个不舒服的程序，必须由专业人员执行。

为了避免这些并发症，科学家们长期以来一直寻求开发血液测试，这些测试将针对与脑脊液测试相同的蛋白质生物标志物。这样的生物标志物将提供一种简单且廉价的方法，用于在大脑损伤和症状开始之前识别患有阿尔茨海默病病理的人。但是，开发这些测试是如此具有挑战性，以至于“有时几乎像一个神话般的目标”，贝特曼说。

首先，生物标志物蛋白在身体5升血液中的浓度比在125毫升脑脊液中稀薄40倍。而且，与只洗涤大脑和脊髓的脑脊液不同，血液中充满了来自身体各部分的蛋白质。此外，尽管tau的产生主要限于大脑，但淀粉样由许多器官的细胞产生，这使得解释淀粉样测量更加困难。

自从淀粉样PET扫描出现以来，数十篇论文声称在血液中发现了阿尔茨海默病的信号，但这些研究不一致且无法复制，瑞典隆德大学的神经学家奥斯卡·汉森说。“我们需要的检测方法要比脑脊液灵敏得多。”

这些检测方法分为两类：一类使用粘附于淀粉样和tau的抗体；另一类依赖于质谱法，一种用于识别和量化复杂混合物中分子的方法。在过去的十年左右，这两种方法的灵敏度都提高到了现在一致提供准确结果的程度。在2010年代中期，第一个准确可靠的血浆生物标志物测试可用于两种淀粉样蛋白，使用的是质谱法。基于tau的血浆生物标志物几年后问世。

深入挖掘

研究人员继续寻找阿尔茨海默病蛋白质的其他变体，这些变体可能会提供更加准确的生物标志物，特别是某些形式的tau蛋白。

tau的一个主要生物学功能是稳定神经元内部，帮助形成被称为微管的支架。随着阿尔茨海默病的进展，tau蛋白变得越来越可溶，从微管上脱落。它们也变得更粘，聚集成纤维。“这对神经元来说是一种双重毒性，”英国爱丁堡大学的神经科学家Tara Spires-Jones说。

tau分子化学性质的变化使其变得更加可溶：它被磷酸基团点缀，或者说被磷酸化。蛋白质上磷酸基团的确切位置似乎具有生物学意义，而在特定位置被磷酸化的tau形式已被证明是有用的生物标志物。目前在脑脊液诊断中使用的tau生物标志物p-tau181，就是在181位置被磷酸化的。这种变体是第一种在血液中被研究的tau种类——但很快发现了更好的选择5。

正电子发射断层扫描（PET）可以可视化大脑中的淀粉样斑块和tau缠结，但它们昂贵且需要复杂的基础设施。图片来源：Michael Robinson Chávez/The Washington Post/Getty

2019年初，汉森决定分析来自瑞典BioFINDER-2队列的1400多个存储血浆样本中的一种变体p-tau217，该队列包括有和没有痴呆的人。那年11月，在一个会议上，他随意打开了一位博士后研究员发来的邮件。邮件包含了研究结果。“我震惊了，”他回忆说。“p-tau217几乎以100%的确定性预测了试验参与者的大脑中是否有阿尔茨海默病病理。”他接下来要发言，但他的思维在旋转，无法再集中注意力。“这似乎好得令人难以置信。”

为了确保这是真的，他与同事们一起分析了美国一个独立队列和哥伦比亚一个由遗传性早发性阿尔茨海默病患者组成的队列的样本。结果全部一致，该研究于2020年7月发表6。汉森回忆起那段紧张工作、没有假期的时光。

自那以后，p-tau217的重要性已在许多其他临床研究中得到了确认。事实上，它的效果如此之好，以至于一些研究人员在临床试验中使用它，而不伴随淀粉样生物标志物。但是，尽管这种蛋白质在诊断目的上非常出色，它也提出了一个生物学之谜。

研究表明，它不仅与驱动疾病症状的tau缠结有关，还与淀粉样斑块负荷5有关。科学家们曾假设，在阿尔茨海默病的进展中，淀粉样先于tau出现，因此这一意外观察结果促使他们重新思考可溶性tau在疾病中的作用。这表明，淀粉样斑块直接诱导了tau磷酸化方式的转变，汉森说，而且在大脑中可见和破坏性的tau缠结出现之前很久，tau磷酸化的变化就开始了。“这促进了旨在减少tau产生的疗法的发展，”他说。

但p-tau217并不是寻找生物标志物的终点。例如，它不能告诉临床医生太多关于某人的预后信息。“p-tau217的开发为阿尔茨海默病的诊断带来了我们之前的黄金标准PET，”贝特曼说。“但我们需要一系列血液生物标志物——帮助我们跟踪疾病的临床过程，也告诉我们当我们试图针对疾病的不同方面（如炎症）时大脑中正在发生什么。”

科学家们对tau分子实际锚定在缠结中的部分特别感兴趣。去年，贝特曼的团队开发了一个针对该区域的测试，并展示了其存在与缠结和认知症状的严重程度相关联7。研究人员现在正在为其开发基于血液的检测方法。

扩大网络

其他液体生物标志物正在帮助追踪阿尔茨海默病病理学的更多方面，这可能有助于定义疾病阶段或提供其他临床见解。“生物标志物非常有用，引导我们了解这种疾病中大脑是如何变化的，”斯派尔斯-琼斯说。

其中一个生物标志物是一种帮助维持胶质细胞结构的蛋白质，这些细胞本身为神经元提供支持。在疾病的进程中，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的水平会增加；当使用抗体移除斑块时，其水平会下降。测量GFAP可以预测所有类型痴呆中未来的认知下降。

另一种可以指示认知下降速度的蛋白质是神经丝轻链（NfL），它标志着神经元正在分解。它的水平可以预测神经退行性变的强度，尽管像GFAP一样，它不能区分阿尔茨海默病和其他类型的痴呆。

研究人员越来越多地转向流行的“组学”技术，以寻找更多与阿尔茨海默病相关的分子。这些技术全面分析生物体中的不同类型的分子，从基因到蛋白质。例如，一项发表在二月的蛋白质组学研究，确定了至少三种新近与阿尔茨海默病相关联的蛋白质。“不断增长的血浆生物标志物列表使我们能够评估阿尔茨海默病在整个疾病谱系中的神经生物学，”艾森说。

加速试验

廉价且快速的血液生物标志物在阿尔茨海默病的临床试验中产生了巨大差异。它们已经使招募进入临床试验变得更加容易和快速，同时不损失准确性。它们允许临床医生选择那些将受益最大的人，监控治疗控制疾病的有效性，并决定是否需要开始另一轮治疗以及何时开始。

针对阿尔茨海默病批准的三种药物中的两种正在使用血液生物标志物来选择参与者和监测疾病。这两种治疗都是抗淀粉样抗体：lecanemab已在美国、日本和中国获批，donanemab在美国获批。在美国获批的早期药物aducanumab的试验发生得太早，未能利用血液标记物。

血液生物标志物将在这些以及其他正在开发中的清除淀粉样蛋白药物的新试验和持续试验中发挥重要作用，使临床医生能够在人们尚未出现症状时就招募他们。如果没有血液测试，这将是太难和太昂贵了。神经学家预测，在这个阶段治疗人们提供了阻止疾病发展的最大机会。

甚至在这些药物广泛使用之前，血液测试将是临床医生的重要支持，因为仅凭症状分析，大约四分之一的病例被误诊。在瑞典对1200多名有认知障碍的人进行的一项研究10中，获得血液测试结果的临床医生将诊断的准确性提高到了90%以上。

在英国，只有大约65%的痴呆症患者得到任何诊断，而只有2%的人接受CSF测量或脑部扫描以进行分子诊断，Schott说，因为记忆诊所没有进行这些测试的能力。“然而，对于规划、治疗选择甚至参与临床试验来说，诊断非常重要。”他正在英国各地的记忆诊所对1100人进行研究，以查看血液测试如何支持做出诊断的临床医生，以及这可能如何改善结果。该研究还将与伦敦政治经济学院合作，评估阿尔茨海默病早期诊断的成本效益。

十五年前，大多数制药公司缩减了他们的大脑研究，或者完全退出，看不到希望。但由于最近的突破，行业对阿尔茨海默病的投资又全力以赴。“现在精灵已经出了瓶子，”Schott说。“我们达到了一个转折点——阿尔茨海默病是一个可以进行测试和治疗的生物过程。”