去年二月初，我写了一篇博客讲“面对新冠，我们需要什么样的技术”。在那篇博客里我也介绍了我们和钟南山院士的实验室有多年的合作关系。其实，在写那篇博客的时候，我们已经和钟南山实验室的陈凌博士，牛学峰博士等就新冠病毒开展了免疫组测序方面的研究：

我们跟踪十个（武汉）新冠病人，在病程的不同时间点取外周血，用最新的“全免疫组”（Adaptome)测序方法量化地研究病人的免疫系统动态变化。和以前的Repertoire测序不同，Adaptome测序是在一个反应体系内同时对T和B细胞的七条链（染色体上的七个位点）进行定量分析。四月初就完成的工作，几经周折到九月份论文才发表：

如下图所示，每个色点代表一个免疫细胞克隆型（一个针对不同抗原的受体），色点的大小代表该克隆在病人标本中的频率。七个不同的方块代表不同的链，上面是B细胞的重链（BCR heavy)，kapp and lambda链；下面是T细胞的Beta, Alpha, Delta and Gamma链。正常对照（右边）T细胞占总（后天）免疫的30%左右，可是（重症）新冠病人的T细胞免疫组有严重塌陷，T细胞比例严重失调。不过随着病情的缓解，T细胞比例也渐渐恢复到正常水平。

通过对新冠病人进行全面，全程，定量地免疫组分析，我们能够了解到病人的免疫系统在疾病发展的各个阶段都会发生什么样的变化，这些信息对了解发病机制，病理机制，和评估疗效等都有巨大的应用价值。类似的工作我们团队在美国和欧洲也有很多合作研究，陆续也有一些论文发表：

上面这篇论文研究了欧洲病人患病6-8个月后免疫力的状况。而下面这篇论文则用各种组学方法对新冠病人进行量化分析。

但是，单纯观察新冠病人的免疫组变化并不是我们的目的，我们的目的是“采集”病人成功抗疫的经验，从病人身上分离出能够中和病毒的抗体，在体外合成这些抗体作为药物治疗其他病人。可是，从病人外周血里天文数字的免疫细胞中找到针对新冠病毒的特异抗体，这好比是大海捞针。刚好，我们团队在两年前的一个工作为此做了很好的铺垫。

我们做了一组自愿者在接受流感疫苗前后不同时间点（接种当天，三天，七天，两周，三周）的全免疫组（七条链）动态分析。如上图所示，在第七天的时候我们看到了生产抗体的B细胞有一个明显的峰值。

而且，在疫苗接种后第七天左右B细胞免疫组会形成相关克隆的联络网（因为B细胞的抗原特异性的反应有一个体细胞突变的过程，对抗体的亲和性进行重塑。同时还有IgM, IgA, IgD, IgE, 和IgG等不同亚型的相互转换）。这些流感疫苗接种前后个体免疫系统特异性变化的实验教会我们怎么去从病人身上寻找特异性抗体。当我们把从研究流感疫苗课题上学到的经验应用到新冠病人身上时，我们也在某一个“窗口期”找到了抗原特异性的B细胞克隆。然后根据测到的全长序列体外合成蛋白，表达这些蛋白，从中找到了一组可以中和病毒（防止病毒进入正常细胞）的抗体。

大海捞针是不可能的，但是我们通过研究十个病人，就把免疫组的浩瀚大海变成了”湖”；然后通过使用我们从研究流感疫苗那里获得的软件filter，就又缩小了范围，使得“湖”变成了“缸”；随后我们又使用了AI软件模拟可能的抗原抗体结构吻合，进一步把“缸”变成了“碗”。最后，我们从十个病人身上找到了二十几个具有潜在治疗功效的抗体（中国人抗体）。去年四月份，我们哈森研究院所在的阿拉巴马州开始有很多病人了，我们又用更精准的单细胞测序技术分析了一组当地病人的免疫组变化，找到了很多具有潜在治疗价值的抗体（美国人抗体）。这些创新成果分别申请了专利，也是进一步产业化的基础。

现在，我们还在用我们独创的Adaptome(全免疫组测序技术）分析方法去定量研究各种疫苗接种前后的免疫组变化，期待这类研究能给疫苗评估带来一个更有效的方法，缩短未来疫苗研发的时间和安全性。

全免疫组测序的方法在肿瘤免疫治疗方面也有很多应用。我和Michael Lotze教授合作，在去年出版的两本书中对这个技术的应用做了详细介绍：

在最近发表的一篇论文中（下），作者通过使用我们方法分析外周血全免疫组，在治疗前就能预测哪些病人会对免疫治疗有理想的疗效：

新冠慢慢会变成“旧冠”，它不会像非典一样悄然离去，相反，它会成为我们日常生活中的一部分。这是一个被高度政治化了的流行病，是一个影响全人类的历史事件。在历史的洪流中，作为一个科学家，能否尽自己所能去翻动一个小小的浪花？我们的团队能在这个历史性的时刻第一时间地去和全球各地的科学家合作，即做基础研究，也搞应用。我们做出了市场上急需的诊断产品CoughDx, 也在为新冠的治疗做出贡献。这一年，虽然绝大多数时间都呆在家里，可是时间并没有白白浪费掉，我很满足，很充实。唯一的愿望，就是去掉所有围绕新冠的politics。科学家和自然“斗”已经很耗神了，还要去和人斗，也未免太那个了。

新年了，牛年。祝天下牛一把，愿四海和平一刻。也希望今年多写几遍博客，不再与世隔绝。