糖原贮积病Ⅱ型诊断及治疗专家共识

   糖原贮积病Ⅱ型(glycogen storage disease type11，GSD II，MIM 232300)也称为酸性α-葡糖苷酶缺乏症(acid-α-glucosidase deficiency)。1932年荷兰病理学家Pompe首次报道本病，故常称为庞贝病(Pompe病)。GSDII是一种罕见的常染色体隐性遗传的进展性溶酶体贮积病，是目前所知惟一属于溶酶体贮积病的糖原贮积病。编码酸性α-葡糖苷酶(acid alpha-glucosidase，GAA)的基因——GAA基因(MIM 606800)位于17q25．3，由于GAA基因突变，溶酶体内GAA活性缺乏或显著降低，糖原不能被降解而沉积在骨骼肌、心肌和平滑肌等细胞的溶酶体内，导致溶酶体肿胀、细胞破坏及脏器功能损害，并引起一系列临床表现。根据发病年龄、受累器官和疾病进展速度，临床上将GSDII分为婴儿型和晚发型两大类。发病率约1／40 000—1／50 000活婴，但存在种族及地区差异旧引。2006年人重组酸性α一葡糖苷酶(rhGAA)正式应用于GSDII治疗后，患者的预后明显改善”。

一、分型及其临床表现
1．婴儿型：患者于1岁内起病，主要累及骨骼肌和心肌，GAA活性严重缺乏。典型患者于新生儿期～生后3个月内起病，四肢松软，运动发育迟缓，喂养及吞咽困难。体格检查示肌张力低下、心脏扩大、肝脏肿大及舌体增大。心脏超声显示心肌肥厚。常伴有体重不增、反复吸人性肺炎、呼吸道感染、胃食管反流、胃排空延迟等，亦可见眼睑下垂或斜视。病情进展迅速，常于1岁左右死于心力衰竭及呼吸衰竭。少数不典型婴儿型患者起病晚，病情进展较慢，心脏受累较轻，又称非经典婴儿型。
2．晚发型：患者于1岁后起病，可晚至60岁发病，根据起病年龄不同，又可分儿童型和成年型(20岁后起病)。主要累及躯干肌、四肢近端肌群及呼吸肌。首发症状主要为疲劳、无力，少数以突发呼吸衰竭起病。临床表现以缓慢进展的近端肢体肌无力为主要表现，下肢较上肢受累明显，跑步、仰卧起坐、上下楼梯、蹲起困难，行走无力。也可表现为选择性肌肉无力，如膈肌、肋间肌、腹肌可较早受累及，表现为咳嗽无力、呼吸困难、夜间睡眠呼吸障碍、晨起后头痛和思睡等。躯干肌受累常导致腰背痛、脊柱弯曲、脊柱强直。少数患者伴有基底动脉瘤和脑血管病等，心脏一般不受累。一般而言，患者起病越早，疾病进展越快，常死于呼吸衰竭。

二、辅助检查
1．血清肌酶测定：肌酸激酶(CK)升高是GSDⅡ的敏感指标，常升高4～10倍，但无特异性。婴儿型CK几乎均升高，可达2000 U／L，95％的迟发型患者CK升高，常伴有天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶升高。
2．心脏检查：对于婴儿型患者，胸部x线平片及心电图可作为初步筛查，胸部x线检查提示心脏扩大，心电图提示PR间期缩短，QRS波群电压增高。超声心动图提示心肌肥厚和左心室肥大，早期伴或不伴左心室流出道梗阻，晚期表现为扩张型心肌病。迟发型患者心脏无明显受累。
3．肺功能测定：用力肺活量(FVC)低于预测值的80％提示呼吸功能下降，同时检测坐位及仰卧位FVC有助评估膈肌功能。与坐位FVC比较，仰卧位FVC下降10％提示膈肌无力，下降30％为严重膈肌无力。最大吸气压、最大呼气压、呼吸末肺残留量及咳嗽峰流速等可反映腹肌力量。血氧饱和度监测及动脉血气分析可反映肺通气功能，二氧化碳分压(PCO₂)升高及血浆HC0₃-升高，提示CO₂慢性潴留和肺通气功能不足。
4．针极肌电图检查：多为肌源性损害，可出现纤颤电位、复合性重复放电和肌强直放电，运动单位电位时限缩短、波幅降低。近端肌检查阳性率高。有时肢体肌肉针极肌电图正常，但椎旁肌异常。针极肌电图正常不能排除诊断。神经传导检测正常。

5．肌活检：GSDⅡ患者病理特点是肌纤维空泡变性，空泡大小和形态各异，糖原染色阳性，溶酶体酸性磷酸酶染色强阳性。婴儿型患者肌纤维结构破坏严重，迟发型患者个体差异较大，与发病年龄、病程、临床表现、肌肉活检部位等有一定关系，肌肉活检正常不能排除诊断。晚发型患者常取有肌无力表现而萎缩不严重的肌肉进行活检，可选择三角肌、肱二头肌、股四头肌和腓肠肌等。婴儿型患者因麻醉风险高，不建议肌肉活检。
6．肌肉影像学检查：晚发型患者可进行肌肉CT、MRI或超声检查，了解肌肉受累情况，但无特异性。
7．GAA活性测定：明确外周血淋巴细胞、皮肤成纤维细胞或肌肉组织GAA活性缺乏是诊断GSDⅡ的金标准。干血滤纸片和外周血白细胞GAA活性测定具有方便、快速、无创等优点，是GSDⅡ常用的一线诊断方法，酶替代治疗前确诊建议行皮肤成纤维细胞或肌肉组织GAA活性检测，或结合GAA基因突变结果。
8．GAA基因突变分析：有助于明确诊断。目前已发现近300种致病突变(www．pompecenter．nl／)。GAA基因突变具有种族差异，某些基因型与表型有一定关系。GAA基因多态性位点C．1726G>A(P．G576S)与C．2065G>A(P．E689K)在亚洲人群中携带率约3．9％，这两种多态性位点会降低GAA活性，但并不导致疾病发生，称为假性缺陷等位基因，在新生儿疾病筛查及产前诊断时应注意。

三、诊断思路
对于临床怀疑GSD lI的患者，应根据发病年龄选择辅助检查，以便尽早明确诊断，评估病情，指导治疗。GSDⅡ临床诊断思路见图1。
1．婴儿型：根据典型的临床表现，如婴儿出现肌无力、肌张力低下、心脏扩大、心肌肥厚、血清CK升高等，应高度怀疑GSD II，宜尽早取外周血滤纸片或白细胞进行GAA活性测定，GAA活性缺乏即可明确诊断。
2．晚发型：晚发型患者起病隐匿，临床表现类似其他肌肉病。若为缓慢进展的肌无力，近端重于远端，骨盆带肌重于肩胛带肌，躯干肌和呼吸肌较早受累，出现脊柱弯曲、肺功能下降或呼吸衰竭，肌肉活检发现空泡性肌肉病理改变，应考虑晚发型GSDⅡ，宜常规进行外周血滤纸片或白细胞GAA活性测定以明确诊断。必要时可选择下列检查进一步确诊：(1)GAA基因突变分析；(2)培养的皮肤成纤维细胞或肌肉组织GAA活性测定。

四、鉴别诊断
对于可疑婴儿型GSDII，应注意与心内膜弹力纤维增生症、Danon病、GSDⅢ及Ⅳ型、脊髓性肌萎缩I型、先天性甲状腺功能减低症、原发性肉碱缺乏症等鉴别。晚发型患者应注意与肢带型肌营养不良、多发性肌炎、线粒体肌病、强直性肌营养不良、其他糖原贮积病(如GSD II、IV、V型)、脊髓性肌萎缩和肌原纤维肌病等鉴别。

五、治疗管理
GSDII是一个多系统受累的疾病，需要多学科综合治疗。随着rhGAA的应用，该病成为可治疗的罕见遗传病，早期诊断和早期治疗是改善预后的关键。
1．酶替代治疗：婴儿型及晚发型GSD II患者均可使用rhGAA(如Myozyme)，剂量20 mg／kg体重，每2周1次缓慢静脉滴注。婴儿型患者一旦确诊，应尽早开始酶替代治疗，可显著延长生存期、改善运动发育和心脏功能。晚发型患者在出现症状、体征前，应每隔6个月评估肌力和肺功能，一旦出现肌无力和(或)呼吸功能减退或CK升高，应尽早开始酶替代治疗，可显著改善运动及呼吸功能。交叉免疫反应物质(cross reactive immunologic material，CRIM)阴性(Western印迹法未检出内源性GAA蛋白)的婴儿型GSD II患者酶替代治疗效果较差，其原因可能与用药后体内产生较高的药物相关抗体滴度有关。近年发现，免疫抑制治疗(如抗CD-20单抗、甲氨蝶呤等)可降低CRIM阴性患者的药物相关抗体滴度。酶替代治疗前，应对患者进行系统评估，与患者及其家属共同确立治疗目标，制定个体化的治疗及随访方案。治疗后每3～6个月进行1次营养、运动、肺功能评估，了解治疗效果。rhGAA静脉输注可能发生输液相关反应(如发热、皮疹、颜面水肿等)和超敏反应，应在密切的临床监护下进行酶替代治疗，当出现严重的过敏反应如过敏休克应立即停止输注旧引。
2．心血管系统：婴儿型在疾病早期表现为左心室流出道梗阻，应避免使用洋地黄类及其他增加心肌收缩力的药物、利尿剂及降低心脏后负荷的药物如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，以免加重流出道梗阻，但在疾病后期出现左心室功能不全时可适当选用上述药物。B-受体阻滞剂在疾病早期可以使用，出现心力衰竭后不宜使用。应尽量减少血容量波动，定期复查胸部X线片、心脏超声及心电图。
3．呼吸系统：保持呼吸道通畅，积极控制呼吸道感染，合并哮喘时可使用支气管扩张剂。当出现梗阻性睡眠呼吸障碍时给予持续正压通气(CPAP)治疗。夜间通气功能不足时给予非侵人性双向水平气道正压通气(BiPAP)治疗。在未进行睡眠呼吸评估状态下，如果动脉血PC0₂>45 mmHg(1mmHg=0．133 kPa)，仰卧位FVC≤50％预期值，吸气负压<60 cm.H₂O(1 cm.H₂0=0．098 kPa)，或睡眠时血氧饱和度<88％持续5 min，均应给予BiPAP通气治疗。如果上述治疗不能纠正低氧血症，可谨慎增加氧浓度，并密切监测动脉血PCO₂水平，预防氧诱导的高碳酸血症。严重呼吸衰竭时给予机械通气治疗。
4．消化系统及饮食治疗：吞咽困难、胃食管反流等常导致营养摄人不足，可采用电视透视吞咽功能检查评估吞咽功能和胃食管反流，确定是否需要鼻胃管喂养。建议高蛋白、低碳水化合物饮食心，并保证足够的能量、维生素及微量元素的摄入。
5．运动及康复：随着骨骼肌损害的逐渐加重、运动能力下降、姿势及体位改变，可导致关节活动受限、变形和骨质疏松等，应定期评估心肺功能、肌肉力量及活动能力，鼓励力所能及的运动和功能训练，加强吞咽、语言、肢体运动训练等，防止废用性萎缩。应避免高强度、对抗性运动及过度劳累。
6．其他：麻醉风险高，应尽量减少全身麻醉。如果需要麻醉，推荐使用氯胺酮，因该药不影响心脏前、后负荷，可避免发生心脏缺血缺氧。不宜使用异丙酚及氯化琥珀胆碱。另外，按时进行预防接种，注意手卫生，预防感染。

六、遗传咨询及产前诊断
   本病为常染色体隐性遗传病，先证者父母再次生育再发风险为25％。应对所有先证者及其家庭成员提供遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断，甚至可考虑胚胎植入前基因诊断。由于假性缺陷等位基因的存在，产前诊断时应优先选择基因分析。可于妊娠早期(妊娠11一13周)采集绒毛直接进行GAA基因突变分析及GAA活性测定。如果不能进行基因突变分析或未发现明确突变位点，可选择绒毛或经培养的羊水细胞进行GAA活性测定。由于假性缺陷等位基因可致酶活性明显降低，单纯采用GAA活性测定进行产前诊断需谨慎。

七、新生儿筛查
   早期诊断，尤其是症状前诊断，早期酶替代治疗可显著改善婴儿型GSD II的预后，我国台湾地区及部分欧美国家已经开展GSD II的新生儿筛查，作为扩大的新生儿筛查的一部分，多采用串联质谱仪法或荧光法检测干血滤纸片GAA活性。对于筛查阳性者，建议采集外周血白细胞或淋巴细胞进行GAA测定，如果GAA活性降低，则应同时进行遗传咨询、多学科临床评估、GAA基因突变分析以明确诊断。确诊为婴儿型GSD II者，立即开始酶替代治疗并长期随访；诊断为晚发型者，每6～12个月随访1次，评估临床表现，当出现肌无力和(或)呼吸功能减退或CK升高即开始酶替代治疗。我国大陆地区尚未开展GSDII的新生儿筛查。