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GO4CD：基于GO聚类学习集群级因果基因调控网络
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GO4CD：基于GO聚类学习集群级因果基因调控网络
因果发现旨在发现变量之间的因果关系，因此在多个领域都有应用。理解细胞内的物理和化学相互作用是开发针对复杂疾病的靶向疗法的关键步骤。这些相互作用通常通过基因调控网络（GRN）建模，该网络将基因定位为节点，其调控关系作为有向边。虽然传统方法经常通过将模型拟合到基因共表达来推断 GRN，但这些方法越来越多地产生相关关系，无法捕获真正的分子因果关系。推断因果 GRN（边缘严格代表机械因果关系）已成为计算基因组学的核心挑战。
虽然基因敲除实验能够揭示直接的因果关系，但由于需要大量组合干预，推断单个基因层面的完整因果网络几乎不可行。此外，转录组数据集还受到维度限制，测量的基因数量超过可用样本。因此，结构搜索空间的维数极大。即使是只有十个基因的小网络，也拥有超过 10 种可能的网络拓扑。大量基因（人类约 20,000 个）及其间密集的连接，使得在 GRN 中精确的因果联系在统计和计算上难以处理，也难以解释。然而，直观上，生物系统并非由孤立基因组成的扁平网络。相反，它们被组织成功能模块和层级结构，弥合分子组件与细胞表型之间的鸿沟）。为此，生物学家通过将共表达的基因归类到功能模块，粗粒度地将网络构建到“表征”层面。一旦基因被聚类，就可以尝试识别更粗略的因果图，以捕捉更广泛生物机制之间的关系。
将变量分组为群类具有挑战性，因为所得的划分必须在生物学上合理，同时满足因果发现的严格假设。这里的一个主要瓶颈是可采性概念，即簇间的图必须完全无环。这并不自然地因为基因网络是无环的，因为两个簇可以各自包含另一个基因的祖先，从而关闭了单个基因之间从未存在过的循环。为了找到这些可接受的划分，最先进的方法依赖于对所有变量完全指定的有向无环图（DAG）。另一些从数据中学习的学者则基于过于限制性的假设，如介入数据、线性泛函形式或潜在混杂因素的缺失。其他方法简单地假设这些簇已经被提供了。仅凭数据满足这些要求在各个领域本质上是困难的，但在生物学领域尤其难。
为解决这一悬而未决的问题，Samad等人引入了基于 GO 的因果发现聚类（GO4CD）算法（图1），该算法利用基因本体（GO）的先验知识，将基因划分为具有生物学意义的聚类，这些聚类更有可能被接受用于因果发现。利用本体层级，GO4CD 可以在不同粒度层级构建这些分区。GO4CD 通过基于共享的生物过程分组基因，并通过本体层级系统地传播这些注释来实现这一目标。GO4CD 明确注入已建立的生物学先验来指导抽象过程，大大减少了基因分组形成虚假簇级循环的可能性。随后，将 GO4CD 与因果聚类学习（CLOC）算法整合，评估 CLOC 在两种环境下的表现：保证完美条件独立性（CI）评估的 oracle 模式和使用多变量 CI 检验基因表达数据。在预言机模式下测试 CLOC，以完全基于不可接受划分报告其性能，消除不完美 CI 检验的影响。因为在可接受划分和完美独立性测试下，CLOC 保证马尔可夫等价类（MEC）的恢复是健全且完备的。此外，还使用多元置信区间信赖检验对模拟基因表达数据进行 CLOC 测试，这些误差由不完美的置信区间检测和不可采纳的划分叠加，以实现实际应用。对大肠杆菌调控子网络的广泛评估显示，GO4CD 的分割仅有 18.1%的案例不可采纳，而标准语义相似性基线的比例为 65.3%对 82.3%。目前没有任何方法报告其所使用的分区是否可采纳。最终，结果表明，GO4CD 在学习生物学意义基因组间的因果 GRN 方面更有优势。
图1 GO4CD算法
参考文献
[1] Samad A M, Zhang W, Ribeiro A H. GO-Based Clustering for Learning Cluster-Level Causal Gene Regulatory Networks. arXiv preprint arXiv:2610.06042, 2026. https://doi.org/10.48550/arXiv.2610.06042
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