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横截面和纵向组学数据的样本特异性相关网络的经验贝叶斯估计

已有 302 次阅读 2026-10-25 17:04 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

横截面和纵向组学数据的样本特异性相关网络的经验贝叶斯估计

健康和疾病很少由孤立的单个基因驱动，而是由相互作用的基因和分子调控因子网络驱动。例如，高级别浆液性卵巢癌深受 TF 拷贝数改变 (CNA) 与这些 TF 靶向基因之间相互作用的影响。它是癌症基因组图谱 (TCGA) 所描述的最受拷贝数驱动的癌症之一，具有相同临床诊断和分期的患者通常会经历截然不同的疾病轨迹和治疗反应。精准肿瘤学的一个中心假设是，这种变异性是由 TF 如何调节其靶基因从一个患者的肿瘤到另一个患者的肿瘤的差异驱动的，因此通过大多数现有的多组学网络推理方法计算出单个群体水平的调控网络掩盖了个体背后的异质性。估计一个单独的、患者特异性的网络，将每个 TF 的拷贝数剂量与其靶基因的表达联系起来，并区分这些患者特异性的调控关联中哪些是真实的，哪些是偶然出现的，对于根据肿瘤调节回路在该患者体内的表现（而不是根据可能不适合它们的群体平均关系）选择精准治疗至关重要。事实证明，这种样本特异性网络可用于识别患者特定的疾病调节驱动因素，表征单细胞数据中细胞间的异质性，并跟踪调控结构在发育或疾病过程中如何演变。

这提出了现代多组学癌症队列常见的三个挑战。首先，CNA 数据是非高斯数据，在二倍体拷贝数处有一个点质量，并伴随着增益和损失的连续尾部（图 1），因此假设高斯边际的方法可能会导致估计失真。其次，患者经常遗漏某种模式，或者部分缺失某个模式。第三，区分真正的调控关联和偶然产生的调控关联需要校准每条边的不确定性度量，以恢复稀疏的、生物学上合理的网络。此外，这些挑战并不局限于单一的时间快照：现有的样本特异性网络方法是为横截面数据而设计的，从来不是为纵向收集的样本而构建的，例如跨细胞周期的阶段或疾病进展的阶段，其中个体自身的调控结构可能会发生变化。

图1 TCGA 卵巢癌数据中 CNA 方差最高的 5 个 TF 相对于标准正态分布的 QQ 图，每个面板中报告了 Shapiro-Wilk 检验 p 值。所有五个都明显偏离正常状态

已经提出了几种方法来估计样本特异性分子网络，但没有一个方法能够同时解决这些问题。基于扰动或插值的方法给出了每个个体的点估计，但没有边缘水平的不确定性。SWEET根据所有边缘和个体的汇总分布来测试每条边缘，这是一种忽略每条边缘的基线变异性的通用异常值测试。最近的经验贝叶斯模型通过分层收缩框架解决了这个问题：BONOBO估计样本特定的协方差（共表达）矩阵，捕获特征之间的边际依赖性，而 SIREN估计高斯图模型下样本特定的偏相关性，捕获条件依赖性。两者都提供原则上的不确定性量化，但都仅限于无缺失的高斯数据，并且仅针对横截面数据构建。

Saha等人提出了 PRISM（通过特定样本建模的个性化关系推理，https://github.com/Enakshi-Saha/SIGMAnet），这是一个可扩展的经验贝叶斯框架，它解决了上述挑战，此外，还扩展到离散群体异质性，其中群体由几个子群体组成，其成员彼此之间仅有轻微差异，但与其他子群体的成员（例如不同血统的群体）的成员差异很大。在每个扩展中，PRISM 都会估计横截面或纵向数据中每个样本的协方差矩阵，其中特定样本的协方差矩阵被假设遵循共轭逆 Wishart 先验分布，其参数是根据数据估计的，从而借用跨样本的强度并产生封闭形式的后验。对于纵向数据，先验本身会随着时间的推移而演变，因此每个样本的先验仅由附近的时间点而不是整个队列告知。

PRISM 主要有如下两个贡献：

1. 方法论贡献：PRISM 为特定样本协方差网络估计提供了计算高效的经验贝叶斯框架，并进一步扩展该框架以处理缺失数据、通过高斯联结函数处理非高斯模态、通过特定组先验处理离散群体异质性、通过随时间演变的先验处理纵向数据，同时为每次扩展保留封闭形式后验。 PRISM 还提供边缘级可信区间，包括精确的和通过快速闭式近似的，并通过校准来防止经验贝叶斯推理中出现的反保守区间。通过模拟实验，PRISM 可以对横截面和纵向数据提供可比或更准确的点估计和优越的区间估计，其覆盖范围比现有方法更好，在缺失数据下保持鲁棒性，并且在计算上比现有横截面计数方法更有效。

2. 科学贡献：PRISM 应用于酵母细胞周期纵向数据集，并恢复文献中独立记录的细胞周期调控关系，并可在生物复制中重现。然后，将 PRISM 应用到 TCGA 卵巢肿瘤的配对拷贝数和表达数据，以寻找预测生存的拷贝数驱动的调控相互作用。在确定的边缘中，HNF4G-GTF2H5 和 PAX8 -CDHR5 成为患者结果的候选驱动因素：这两种 TF 都已在卵巢癌中确立了致癌作用，但据我们所知，TF 与这些特定靶基因的拷贝数驱动的调节联系及其与生存的关系以前都没有报道过，这为后续实验提供了具体的、可检验的假设。

参考文献

[1] Enakshi Saha, Hui Chen, Rahul Ghosal. Empirical Bayes Estimation of Sample-Specific Correlation Networks for Cross-Sectional and Longitudinal Omics Data. bioRxiv 2026.10.08.757613; doi: https://doi.org/10.64898/2026.10.08.757613

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC