CellRefiner：重建空间转录组学的单细胞分辨率 

单细胞RNA测序（scRNA-seq）能够以高通量和高分辨率对单个细胞进行剖析，从而实现基因表达异质性和相互作用的新分析。然而，scRNA-seq方法需要组织解离，并随后丢失空间信息，这对于研究空间限制的细胞间通讯等生物学过程至关重要。相比之下，空间转录组学（ST）保留了研究空间基因表达模式和细胞组织所必需的空间背景。然而，这些技术都有其自身的缺点，限制了它们在下游分析中的潜力。基于图像的方法，如seqFISH+和MERFISH，在测序时无法覆盖整个转录组，而基于测序的方法，如Visium和Slide-seqV2，则无法保留单个细胞的身份，且在包含少量细胞的区域内空间分辨率较低。为了促进需要单细胞分辨率和广泛基因覆盖的分析，需要计算方法来整合scRNA-seq和ST数据。 

目前，已经开发出几种计算方法来为单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据分配空间背景。其中许多方法将scRNA-seq与空间转录组（ST）数据相结合，并将空间位点解卷积为scRNA-seq数据中确定的细胞类型比例，例如Cell2location、SpatialDWLS、SPOTlight和DSTG。另一类方法基于生物学假设来估计scRNA-seq中细胞之间的空间邻近性。CSOmap构建了一个基于接触式配体-受体相互作用的细胞间亲和力图，但缺乏空间参考可能导致假阳性。SPROUT同样使用配体-受体相互作用，并结合解卷积方法构建亲和力矩阵，该矩阵使用低维空间来重建单细胞分辨率的准结构。novoSpaRc假设基因表达相似性与空间邻近性之间存在相关性，并使用最优传输来构建scRNA-seq数据到预定义网格的概率匹配。虽然这些方法可以揭示ST数据中的细胞类型异质性和组成，但由于该方法缺乏单个细胞分辨率，因此在恢复生物过程中的应用受到限制，例如单细胞水平的细胞通讯。 

近年来，人们越来越关注恢复非单细胞ST的单细胞分辨率。Seurat使用典型相关分析将scRNA-seq和空间数据嵌入到共同的特征空间中，然后将scRNA-seq细胞投影到空间数据中的点上。Tangram使用深度学习框架对空间中的单细胞数据进行对齐，创建细胞到点的映射。虽然这些概率性映射可以将空间位置分配给细胞，但它们主要用于标签转移和细胞类型解卷积。最近，一些方法开始关注将空间位置分配给单个细胞，包括使用随机森林模型的共嵌入方法的CellTrek和训练神经网络从基因表达预测空间位置的CeLEry。然而，这些方法独立地放置细胞，这可能导致细胞空间排列不切实际，例如重叠、过于拥挤或细胞分布过于稀疏。 

为了解决这些问题，Bourgain-Chang等人采用了一种物理模型，该模型源自最初为模拟细胞的多细胞组织（如细胞增殖、细胞间粘附和细胞间通讯）而开发的亚细胞元件模型。这种方法已被广泛用于模拟大量细胞，其中细胞被表示为通过短程势相互作用的弹性连接粒子。在这种模型中，每个粒子跟踪一个完全独立的态，具有反映异质性的独立参数，而已知的细胞间相互作用和单细胞动力学可以直接作为粒子上的力来实现。例如，它可以用于模拟血小板-血流相互作用，其中血小板受到三种力的作用，分别对应于随机细胞运动、细胞间相互作用（如配体-受体结合）以及流体-细胞相互作用。该模型可以通过将参数直接与实验值相关联来复制实验观察结果，同时实现计算效率的线性扩展。这些方法对于在嘈杂环境中对受多种类型相互作用影响的数千个细胞进行计算高效建模具有重要价值。 

作者们介绍了 CellRefiner（图1，https://github.com/XiangyuKuang/cellrefiner），一种基于物理模型并通过利用非单细胞空间转录组数据和scRNA-seq数据，能够重建单细胞分辨率的方法。CellRefiner使用基于基因表达相似性和配体-受体相互作用的力来系统地优化作为粒子的细胞位置。这种方法自然地保证了细胞之间的距离，同时考虑了由于具有相似基因表达和细胞间配体-受体信号传导而导致的局部空间配置。该方法可应用于Visium、MERFISH、seqFISH+、Slide-seq和STARmap数据集，揭示单细胞分辨率的细胞空间组织。此外，作者们还展示了CellRefiner在改进细胞间通讯推理方面的效用。 

图1 CellRefiner概述。a, CellRefiner是一种两步方法，首先将scRNA-seq数据中的细胞映射到配对的ST数据中的空间区域，然后细化映射细胞的空间位置以生成单细胞分辨率数据。b, 细胞到点的映射是通过最大化两个数据集的基因表达矩阵之间的余弦相似性形成的。细胞被分配到具有最相似基因表达的点的空间区域，以初始化由三种力组成的迭代粒子模型：1) 根据所需的细胞密度和计算收敛性，Morse势空间的粒子受到弹性力；2) 粒子相互吸引的比例与其对应细胞的基因表达相似性成正比；3) 基于粘附性配体-受体相互作用的配体-受体亲和力将粒子对相互吸引。c, 空间细化后，CellRefiner使用亚细胞元件方法模拟细胞形状，从而在空间分辨的单细胞分辨率下进行基于接触的细胞通讯分析 

参考文献

[1] Bourgain-Chang, E., Kuang, X., Cang, Z. et al. Reconstructing single-cell resolution from spatial transcriptomics with CellRefiner. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70090-2 

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21. 生物信息资源平台：bio.tools

22. 研究资源识别门户：RRID

23. 包含细胞上下文信息的细胞互作数据库：CCIDB

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33. ​CanCellVar：人类癌症单细胞变异图谱数据库

34. dbCRAF：人类癌症中放射治疗反应调控知识图谱

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36. SCancerRNA：肿瘤非编码RNA生物标志物的单细胞表达与相互作用资源

37. CancerSCEM 2.0：人类癌症单细胞表达谱数据资源

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40. MirGeneDB 3.0：miRNA家族和序列数据库

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