大幅提升线粒体移植效率的靶向工具

一套蛋白结合系统可将产能细胞器精准导向目标细胞，有望改进线粒体功能障碍的治疗手段。

几乎所有哺乳动物细胞都会利用名为线粒体的细胞器从营养物质中获取能量，并合成维持细胞健康所需的分子。线粒体功能障碍是肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、心力衰竭、阿尔茨海默病、帕金森病和癌症等多种疾病的共同特征，也是原发性线粒体病的主要病因，例如导致视力丧失的莱伯遗传性视神经病变（LHON）。发表在《自然》上的研究中，Ayupov 等人报道了一种名为MitoCatch的蛋白靶向系统，能将健康线粒体递送至受损的LHON神经元，改善神经元健康与存活。

过去20年的研究发现，许多细胞类型能够输出自身部分线粒体并传递给其他细胞，这一过程被称为细胞间线粒体转移。这被认为可以支持接受线粒体的细胞的代谢功能，或让供体细胞清除受损线粒体。

这一生物学过程的发现催生了一种新兴治疗方法——线粒体移植：将分离出的健康线粒体直接注入组织或血液，以治疗线粒体疾病。临床前动物研究与临床试验表明，线粒体移植可改善原发性线粒体疾病以及缺血再灌注损伤（缺氧后血流恢复导致的组织损伤）的预后。部分研究还提示，线粒体移植有望限制肥胖、促进伤口愈合、延缓细胞衰老。然而，如何将线粒体高效递送至正确的细胞类型，一直是这一治疗策略的关键障碍。

Ayupov 及其团队开发的 MitoCatch 系统，能在线粒体移植过程中将健康线粒体导向特定细胞类型。作者介绍了该系统的三种形式：

1. MitoCatch-M：在线粒体外表面修饰特定结合蛋白，识别目标受体细胞表面的蛋白；

2. MitoCatch-C：对受体细胞进行改造，使其表达可识别线粒体表面分子的结合蛋白；

3. MitoCatch-Bi：使用“双特异性”结合蛋白，将线粒体靶向细胞表面受体。

这些系统能让线粒体靠近目标细胞，实现高效摄取。

作者证实，MitoCatch 可提升线粒体向神经元（包括眼部特化神经元）移植的效率。在LHON患者中，这类神经元会因关键线粒体基因 MT-ND4 突变而受损、死亡。研究团队设计了一种 MitoCatch-C 版本：用绿色荧光蛋白（GFP）标记线粒体，并对携带LHON突变的神经元进行改造，使其表达可识别GFP的抗体。这一设计成功将健康线粒体（含未突变的 MT-ND4）递送入神经元，纠正代谢缺陷、减轻细胞整体损伤、提高神经元存活率。

正常情况下，细胞摄取的胞外线粒体被包裹在名为内体的膜结构中。研究表明，这些内体会被送往名为溶酶体的细胞回收中心，移植的线粒体在此被降解——部分情况下会触发新线粒体生成。目前已知巨噬细胞（一类免疫细胞）和血管内皮细胞会执行这种线粒体降解。另有研究发现，当细胞陷入代谢危机时，移植的线粒体能参与细胞代谢。这一发现引出假说：细胞可摄取线粒体，并将其从内体释放到细胞质中，这一过程被称为内体逃逸，已在多种细胞中被观察到。

Ayupov 等人提供证据表明，通过 MitoCatch 移植的线粒体可发生内体逃逸，并与受体细胞自身的线粒体融合。这一发现与小鼠体内线粒体转移的成像结果一致，也原理验证了线粒体移植可纠正线粒体基因组中导致严重视力丧失的突变。该结果同时表明，MitoCatch 可显著提升线粒体移植的疗效。但仍有若干关键问题有待解答：

1. 线粒体如何从内体逃逸进入细胞质？

目前尚无已知基因或分子机制能解释线粒体的内体逃逸。解答这一问题至关重要，或能让科学家调控移植线粒体的逃逸效率。

2. 细胞摄取线粒体所使用的天然受体是什么？线粒体表面对应的结合配体又是什么？

明晰线粒体摄取机制的多样性，可揭示胞外线粒体的细胞特异性处理方式，指导未来线粒体移植的工程化改造。

3. 移植的线粒体能在受体细胞内维持多久？

需要研究明确：增强内体逃逸或使用 MitoCatch 是否能带来长期稳定的移植效果，以及该效果是否具有细胞类型特异性。这一问题值得探索，因为线粒体基因组变异（异质性）部分可由线粒体转移的生物学特性解释。携带致病突变的线粒体基因组拷贝数累积，会诱发部分原发性线粒体病。线粒体移植或可通过递送未突变基因组，稀释甚至替换突变拷贝，降低异质性。

作为一种疗法，线粒体移植一直受限于缺乏将健康线粒体直接靶向病变细胞的工具。Ayupov 团队使用的 MitoCatch 突破了这一障碍，实现线粒体的细胞特异性靶向，并让移植线粒体与受体细胞自身线粒体融合。这项工作提出了关于细胞器在细胞间移动的关键问题，显著提升了线粒体移植作为广谱线粒体功能障碍疾病治疗策略的潜力。

Cell-type-targeted mitochondrial transplantation rescues cell degeneration | Nature