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癌症中的细胞领域

已有 552 次阅读 2026-2-9 18:36 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

癌症中的细胞领域

正如生态位中多样物种一样，细胞和非细胞成分在局部微环境中共存并相互作用，形成复杂的生态系统。这一概念在干细胞生态位中得到了经典体现，它支持骨髓和胃肠道等系统的组织维护、再生和修复。细胞邻域被定义为组织中反复出现的空间结构，是驱动肿瘤微环境（TME）复杂且动态过程的基本单位，如肿瘤生长、进展、免疫逃避和转移。

组织微环境的空间探索传统上依赖于组织学，该学为细胞形态学、整体组织结构及特定蛋白质的空间表达提供了基础见解，但对支撑组织微环境的分子复杂性和细胞相互作用的解析有限。空间组学技术的出现为高分辨率组织微环境的深入探索铺平了道路。与此同时，越来越多的计算方法研究了空间表达模式、细胞共定位和离散细胞邻域。

在最近的前沿视角中，Ma等人根据文献中报告的细胞邻域的细胞组成、功能角色和空间位置来定义和分类。他们还讨论了它们与非空间指标的临床相关性，并且全面介绍了用于从空间组学数据中识别细胞邻域的计算方法。最后，还展望了细胞邻域研究的未来视角，强调新兴空间组学技术带来的关键机遇、人工智能驱动的分析方法的整合，以及实验验证在确定细胞邻域生物学相关性中的关键性。通过整合这些视角，本文为利用细胞邻域作为概念和分析框架，推进对肿瘤生态系统的理解，最终为空间靶向治疗策略的发展提供了路线图。

细胞领域的定义

尽管基于细胞的邻域框架被广泛使用，但对细胞社区的定义仍未达成共识。“细胞邻域”、“生态位”和“空间域”这些术语在文献中常被交替使用，通常指单个细胞与整体组织之间的中间组织层面。文献中提出了若干细胞邻域的概念定义。这些定义包括：（1）在固定空间窗口内反复出现的单元类型组成模式;（2）大型组织结构或解剖区室，如肿瘤核心和免疫浸润;以及（3）特征为独特的空间基因表达程序和细胞间的通信模式。在这里，作者们提出所有细胞邻域共享五个核心定义特征：（1）独特且具有特征性的细胞组成;（2）组织环境中的空间限制;（3）组织区域或样本间的复发;（4）细胞间相互作用的富集;以及（5）作为组织中功能单元的角色（图 1a）。现有细胞邻域定义的一个关键变异轴与其空间尺度有关。在局部尺度，细胞邻域可能构成单个细胞的直接微环境;而在区域尺度，它们涵盖更大、空间相干的区域，具有特征性的细胞类型组成或基因表达模式。重要的是，多个组织尺度可能在同一组织中共存（图 1b）。许多检测细胞邻域的方法通过允许用户调节细胞邻域检测的分辨率，来适应这些不同的空间尺度。除了空间尺度外，计算方法在优先考虑的生物学特征上也有所不同，涵盖了结构-功能轴上的细胞邻里的多样方面，从典型的细胞类型组成和空间表达模式到细胞间相互作用（见图 1c）。

图1 定义和表征细胞的概念框架。a，细胞邻域五个定义特征的示意图。b，组织层级。细胞邻域代表了单个细胞与整体组织之间的中间空间单元，其亚层级从颗粒状且重复的局部结构到更平滑但空间受限的区域域不等。两组具有不同几何形状的代表性细胞邻域（线性与球形）以不同色调表示;在每个组内，下一层级的各个单位会用不同的颜色区分。c，细胞邻域识别的计算方法利用了多种特征，涵盖结构到功能定义，包括特征细胞类型组成、空间基因表达模式和细胞间相互作用

癌症中细胞领域分类

正如组织学亚型为理解肿瘤生物学和指导临床决策提供了标准化框架，细胞邻域的分类法将使得系统性地描述不同癌症类型的空间组织。这样的框架既可以捕捉保守的、特定情境的或肿瘤类型限制的细胞邻域，这些邻域反映了独特的细胞组成或相互作用。此外，细胞邻域的分类系统将为肿瘤进展及治疗反应或耐药过程中这些邻域的演化提供基础。最终，标准化的细胞邻域分类有潜力将空间癌症生物学从一个主要描述性的领域转变为预测性和机制性学科，实现空间知情的精准肿瘤学。本文基于文献中报告的细胞邻域的细胞组成、功能角色和空间位置，提出了以下分类方案（见图 2）。

图2 癌症细胞邻近的分类。邻域可以根据其细胞组成、功能特性和空间位置进行分类。这三种分类类型相互关联。基于成分的分类通过显性细胞类型定义细胞邻域，包括恶性细胞、免疫细胞和间质细胞，而细致亚型则由特定富集细胞（亚）类型决定。基于功能的分类反映了细胞邻域的生物学角色，具有增殖和缺氧诱导的功能这里重点介绍了重编程、免疫抑制、支持干细胞和代谢重编程的细胞邻近。基于空间位置的分类根据解剖背景组织细胞邻里，区分肿瘤核心、肿瘤边界及相邻非恶性组织中的领域

基于成分的分类

细胞邻域分类学中一种基础性且广泛使用的方法是基于成分的分类法，主要通过人工注释或统计分析来定义细胞邻域（见图 2）。虽然基于组合的分类直观且可扩展，但在建立普遍的“支配”阈值方面面临挑战。这些脱粒体在不同肿瘤类型、组织环境和空间尺度上可能有所不同。尽管如此，基于成分的分类为定义关键的细胞邻域类别和绘制肿瘤的空间组织提供了框架。

恶性细胞优势的细胞领域。恶性细胞优势的细胞邻域构成了肿瘤的主要结构和功能组成部分。根据恶性细胞的丰度，它们可以分为两类：仅恶性细胞和恶性-TME 交互邻域。仅恶性细胞邻域代表密集且免疫活性低的肿瘤区域，而恶性-TME 交互邻域则以恶性细胞与 TME 成分（如免疫细胞、成纤维细胞和内皮细胞）之间的相互作用为特征。这些细胞邻近通常参与免疫参与、基质重塑或血管生成活性，在肿瘤进展和免疫逃避中起重要作用。除了恶性细胞丰度外，恶性细胞邻域在细胞状态上也各异，包括上皮到间充质过渡（EMT）、细胞周期、干扰素反应、缺氧和应激反应。这些细胞状态常与不同的微环境共定位，形成恶性细胞状态相关细胞邻里的亚型。例如，在肝癌中，根据细胞状态的空间组织，识别出八个不同的恶性细胞邻里，每个邻里对应独特的 TME 组成。在肺癌中，EMT 相关的细胞邻域以 EMT 样恶性细胞、肌原纤维母细胞和巨噬细胞之间的空间相互作用为特征。在卵巢及其他癌症中，干扰素反应相关的恶性细胞状态，表现为干扰素反应和抗原呈现相关基因的高表达，优先与免疫细胞共定位。此外，在多种癌症类型中，已报道具有缺氧和应激反应特征的恶性细胞，表现为 VEGFA、HSPA1B 和 ADM 等基因表达升高。这些细胞邻近通常远离血管，反映了 TME 内缺氧驱动的空间模式。

免疫细胞优势的细胞领域。免疫细胞优势的细胞邻域可根据其主要免疫细胞谱系分为两大亚型：淋巴显性和髓系显性。淋巴细胞主导的细胞邻里主要由协调适应性免疫反应的 T 细胞和 B 细胞组成。一个典型例子是三级淋巴结构（TLS），其特征是 CD20 B 细胞中心区，周围主要被 CD4T 滤泡辅助细胞包围。可能还存在其他免疫群体，包括 CD8 细胞毒性 T 细胞、T 辅助 1 极化 CD4 T 细胞、调控 T 细胞、CD68 巨噬细胞和树突状细胞（DC）。近期的空间组学研究已识别出更多类型的淋巴细胞邻域。例如，淋巴管是由 T 细胞（特别是 TCF1PD-1CD8 T 细胞）和 B 细胞组成的空间组织网络，这些细胞已被诊断为肺腺癌。在肺腺癌、三阴性乳腺癌和急性髓系白血病中也观察到 B 细胞优势的细胞邻域。

以骨髓系为主导的细胞邻域以骨髓系谱系细胞（包括巨噬细胞、单核细胞、癌细胞和粒细胞）为特征。每种细胞类型都有不同的亚型，这些亚型由其转录图谱和功能状态定义。这种细胞多样性在定义骨髓系细胞邻域及其功能作用方面构成了重大挑战。因此，已经鉴定出一系列成分不同的髓系细胞邻里，每个都与情境依赖的免疫功能相关。例如，脑肿瘤中富含 M1 样巨噬细胞的邻近区域，以及胰导管腺癌（PDAC）中与气质相关 CD68 巨噬细胞的邻近细胞，已被研究与抗肿瘤免疫联系起来。相比之下，富含 CSF1RPD-L1 肿瘤相关巨噬细胞的细胞邻近，可以通过损害肝细胞癌（HCC）侵袭边缘黏膜相关不变 T 细胞的功能来抑制免疫监测。同样，富含 SPP1 / CCL20 巨噬细胞和 SPP1/CCL4 / IFIT1 中性粒细胞的环境中，也可能在肝癌中形成免疫抑制性细胞邻近。这些多样的以骨髓为主导的细胞邻居强调了细胞组成在塑造其功能中的关键作用。全面理解这些细胞领域的亚型多样性和功能状态对于解码它们在肿瘤免疫中的动态至关重要。

基质细胞富集的细胞邻域。基质细胞富集的细胞邻域，以丰富的成纤维细胞和内皮细胞为特征，是 TME 的关键调控因子。已鉴定出四种主要的癌相关成纤维细胞（CAF）富集细胞邻近类型，每个亚型具有独特的细胞组成、空间环境和分子特征：CAF 型、型-型、型-基质富集型，CAF–髓系富集和 CAF–淋巴细胞聚集细胞邻域。这些与 CAF 相关的细胞邻里各自参与独特的配体-受体相互作用网络，塑造其功能并影响邻近细胞。例如，通过 FGF2–FGFR1、TGFB1–TGFBR1 以及 CAF–肿瘤细胞邻里中的胶原信号传递的细胞相互作用，可能促进 ECM 重塑和肿瘤–基质的串扰。这些细胞邻域内的 CAF 表现出胶原蛋白和基质金属蛋白酶基因的表达升高，如 COL1A1、COL3A1、COL4A1、MMP7 和 MMP14。

基于功能的分类

尽管许多细胞邻域的生物学功能尚不明确，但近期的空间组学研究已识别出具有特定生物学活性的细胞邻域。这些细胞邻里具有不同的基因表达程序，特定细胞类型及其空间环境的丰富。本文重点介绍了在肿瘤生长与增殖、组织重塑与重编程以及免疫调节中起关键作用的细胞邻近区（见图 2）。

扩散的蜂窝社区。细胞过度增殖是癌症的标志，也是许多化疗药物旨在消灭快速分裂细胞的关键靶点。最新研究表明，增殖细胞组织成不同的增殖细胞邻里，而非随机分布。在 PDAC 中，Ki-67 和 Ki-67 肿瘤或导管细胞形成不同的细胞领域，表明局部环境和邻近钻孔细胞可能影响癌细胞的增殖能力。此外，增殖细胞邻域的大小可能有所不同，较小的细胞邻域（~10–30 微米）代表局部性细胞过度增殖是癌症的标志，也是许多化疗药物的关键靶点，这些药物旨在消除快速分裂的细胞、经历过少量快速细胞分裂的恶性细胞克隆，以及反映缺氧、营养分布或肿瘤结构等宏观环境因素（约 100–300 微米）的大细胞邻近区。还需要进一步研究来阐明这些增殖细胞邻域形成和维持的机制。

缺氧诱导的功能性重编程细胞邻域。缺氧是大多数实体肿瘤的常见特征，与肿瘤侵袭性、治疗耐药性和不良患者预后密切相关。当恶性细胞远离富含氧气的血管时，就会出现氧气、营养物质和代谢废物梯度。这些梯度反过来可能推动恶性细胞的功能重编程，并促进空间组织细胞邻域的形成。例如，在胶质母细胞瘤中，空间转录组分析揭示了由缺氧驱动的细胞邻域层叠组织，每个邻域具有独特的肿瘤细胞状态和免疫-基质相互作用。缺氧调节肿瘤细胞的“生长或死亡”潜能。随着肿瘤迅速增生，它们可能从戊糖磷酸途径转向糖酵解，以在低氧条件下存活。这种区域性缺氧应激可诱导细胞周期停滞并促进拷贝数变异的积累。少数具有生存或迁移优势的肿瘤细胞可能逃逸至常氧区，导致缺氧相关代谢程序与细胞迁移之间出现反向轨迹。

免疫抑制细胞领域。免疫抑制性细胞邻域是通过多种细胞类型间复杂的相互作用形成的，其中特定的免疫细胞群体——如调控 T 细胞和 M2 极化巨噬细胞——在协调其免疫抑制动态中起着核心作用。典型的免疫抑制细胞邻近是肿瘤边界，它是多种机制汇聚以支持肿瘤生长和免疫逃避的关键界面。其中一种机制涉及致密的去膜间质，作为物理屏障，限制免疫细胞的浸润并破坏肿瘤与免疫细胞的相互作用。此外，恶性细胞和基质细胞产生细胞因子和趋化因子，招募免疫抑制细胞，强化前 TME。例如，在肝癌中，恶性细胞中 CXCL6 表达升高会导致巨噬细胞的招募和 M2 极化，促进肿瘤细胞邻近的形成。此外，免疫抑制性细胞邻域通过恶性和非恶性细胞表达免疫检查点分子的表达而得到加强，这在黑色素瘤和肝细胞癌中均有体现。

癌细胞（CSC）的细胞邻域代表了 CSC的支持性微环境——CSC 是肿瘤细胞亚群，能够启动和维持肿瘤生长，常常推动转移和复发。多种细胞类型，包括分化恶性细胞、免疫细胞和间质细胞，共同参与 CSC 细胞邻域的形成。在胶质母细胞瘤中，分化恶性细胞通过 BDNF–NTRK2 副分泌信号促进干细胞生长，这些信号又分泌神经肽 VGF，以支持自身及分化恶性细胞的存活。此外，CAFs 和肿瘤相关巨噬细胞已被证明与 CSC 共定位，并通过白介素-6（IL-6）和 IL-8 等细胞因子促进其存活。在急性骨髓性白血病中，巢中间充质干细胞被发现支持白血病干细胞的存活。

细胞邻域的代谢重编程。沃伯格效应在肿瘤中广泛存在，即肿瘤细胞利用糖酵解作用将葡萄糖转化为乳酸，即使存在氧气也存在。然而，肿瘤细胞还可能依赖与邻近细胞的代谢相互作用来促进生长和存活。例如，在氧气充足的区域，恶性细胞常以邻近糖酵解细胞的乳酸作为主要能量来源，显示出 TME 内的代谢共生关系。支持这一模型的是，近期的空间组学研究揭示了一个恶性细胞富集的细胞邻近，表现出糖解活性降低和戊糖磷酸通量减少，伴有谷氨酰胺摄取增加和谷氨酸水平升高。代谢共生关系延伸至间质细胞和免疫细胞，这一现象被称为逆向沃伯格效应。在 PDAC 中，高度活化的代谢性 CAF通过推动氧化磷酸化支持肿瘤代谢。在胶质母细胞瘤中，富含脂质的巨噬细胞通过髓鞘碎片积累胆固醇，然后将髓鞘衍生的脂质转移给癌细胞以满足其增加的代谢需求。肿瘤细胞还可能将线粒体转移到肿瘤浸润的淋巴细胞，导致代谢功能障碍和抗肿瘤免疫受损。

基于空间位置的分类

绘制肿瘤及周围组织中细胞邻里的位置图可以加深我们对肿瘤结构的理解。细胞邻域可按其空间位置分类：肿瘤核心、肿瘤边缘及相邻的非恶性区域，每个区域代表具有独特细胞和分子特征的解剖学区室（见图 2）。从组成角度看，某些类型的细胞邻域倾向于优先定位于特定区室。例如，仅恶性细胞邻域主要存在于肿瘤核心，而恶性-TME 交互细胞邻域则存在于肿瘤核心和边缘。相比之下，免疫细胞显性和基质细胞富集的细胞邻域分布于多个区间，反映了它们在 TME 中更广泛的作用。细胞邻域的空间位置通常与其功能相关。缺氧相关的功能重编程细胞邻近区常出现在肿瘤核心，那里缺氧最为明显。免疫抑制性细胞邻近分布于肿瘤核心和边缘。SPP1 巨噬细胞和成纤维细胞的共定位与这些区域的免疫抑制环境有关。重要的是，肿瘤边界（即肿瘤与邻近组织之间的整体边界）在空间上与肿瘤侵袭前缘不同，后者专门指由活跃侵入的恶性细胞占据的前缘。值得注意的是，细胞邻域的功能可能因其地理位置而有很大差异。例如，肿瘤中的 TLS 通常与跨癌症的抗肿瘤免疫相关，但它们与肝内胆管癌肿瘤内和肿瘤周围区域的不同临床结局相关。

识别和比较细胞邻域的计算方法

近年来，描述 TME 空间特征的技术不断涌现。表 1 中列出了这一快速发展领域的关键平台。这些技术包括基于成像的技术，如 CODEX、CosMx 空间分子成像仪和 10x Genomics Xenium，以及基于测序的技术，如 10x Genomics Visium 和 Stereo-seq。CODEX 能够以细胞分辨率检测靶向蛋白面板。10x Genomics Visium 平台以点滴分辨率描绘整个转录组，每个点可能包含来自多个细胞的 mRNA。CosMx 以单细胞分辨率提供全转录组剖析，提供全面的分子图谱，同时保持空间上下文。

表1 空间组学剖析方法，包括转录组、蛋白质组和代谢组

细胞邻域的不同概念定义塑造了计算策略并影响输入等选择数据类型（细胞类型与基因或蛋白质表达）、分析规模、空间先验的纳入以及所包含的生物信号类型。以下部分概述了从空间组学数据中检测和比较细胞邻域的关键方法学方法（见表 2）。

表2 识别和比较细胞邻域的计算方法

基于聚类的方法

最直接的细胞邻域检测方法是基于聚类的方法，可以分为非空间方法和空间方法。非空间方法类似于单细胞数据分析中的无监督聚类。这些方法通常使用 k-均值、Louvain聚类，基于降维数据或从细胞按基因矩阵推导出的图嵌入。例如，Seurat将Louvain聚类应用于由表达特征主成分分析构建的共享最近邻图。该方法可扩展至局部层面的空间转录组学数据。这些方法的空间版本明确将物理接近性纳入细胞邻域的检测。一个代表性例子是 Schürch 等人的方法，基于组织切片中细胞间的欧几里得距离构建 k 最近邻（kNN）图。然后根据细胞类型在十个最近邻窗口内的频率，使用 k-均值进行聚类。被分配到同一簇的细胞被视为属于同一细胞邻域。由于其简单易用性，该方法已成为发现导向研究中最广泛采用的方法之一，尤其是使用空间蛋白质组学数据集的研究。

基于空间的聚类方法通常会转换基因或蛋白质表达矩阵，或修改 kNN 图的节点特征，以便在聚类前更好地捕捉空间上下文例如，UTAG（带图的组织架构无监督发现）在应用Leiden聚类前，通过“消息传递”步骤平滑相邻节点的基因表达。BANKSY（构建具有邻域核和空间尺的聚合体）通过包含局部 kNN 邻域的平均表达水平和 2kNN 邻域的表达梯度来增强基因表达矩阵。原始基因表达与增强特征的相对贡献通过λ参数调制，使该方法能够将输出导向较低值的细胞类型聚类，较高值的细胞邻域检测。其他方法则利用基于图的聚类，并结合额外的生物先验。IRIS（整合与参考知情组织切片）通过结合单细胞转录组参考，对基因表达特征进行图聚类，同时共同推断细胞类型组成。COVET（协方差环境）计算细胞局部邻域的协方差矩阵以捕捉基因表达变异，并使用最优传输算法确定成对距离，从而生成一个可聚类以识别细胞邻域的邻接矩阵。

基于概率模型的方法

其中一个子类别应用了潜在狄利克雷分配（LDA）算法，将邻域视为“细胞袋”，类似于文本分析中的“单词袋”。空间型 LDA 在细胞类型层面工作，通过使用空间先验来促进邻域间的空间一致性，扩展了标准 LDA 模型。另一个子类别使用基于 Potts 模型的贝叶斯混合模型，以促进邻近细胞的聚类。BayesSpace 通过低维基因表达数据嵌入聚类，同时使用空间先置促进邻近点的空间连续性。继续发展BayesSpace 和 BASS（空间分割贝叶斯分析）进一步层级扩展了该模型，使得细胞类型和细胞邻域的同时推断成为可能。

基于深度学习的方法

另一类重要的细胞邻域检测方法是深度学习通常采用基于图神经网络（GNN）的架构。该类别的早期例子包括 SpaGCN，它应用了由空间邻近度和编码基因表达的节点特征决定边的图卷积网络（GCN）。另一个值得注意的方法是 CytoCommunity，其“无监督”模式使用 GCN 框架和 MinCut 损失函数来平滑邻域边界。此外，CytoCommunity 还提供“监督”模式，使得通过在样本级类别标签上训练，识别条件特异性的细胞邻域。该类别中若干新方法引入了额外功能，如 GraphST 和 CellCharter 的多切片和多样本比对批处理。其他方法如 SPACE（通过交互感知细胞嵌入进行 ST 数据分析）则通过细胞邻域检测实现联合细胞类型聚类。大多数细胞邻域检测方法生成离散空间划分，GASTON（神经网络空间转录组组织梯度分析）引入了受地形启发的方法，先从空间基因表达梯度中学习一维连续“等深”，随后离散化以定义细胞邻域。最后，新兴方法开始通过明确纳入细胞间信号信息来建模细胞邻域。例如，NicheCompass 应用了一个图变分自编码框架，结合配体-受体相互作用数据库的先验知识来指导空间基因程序的学习。

细胞邻域检测方法的性能评估

鉴于计算策略和空间数据模式的多样性，关于方法选择和数据分析的实用指导对生物学界至关重要。一项研究对利用真实和合成空间转录组数据进行 19 种细胞邻域识别计算方法进行了基准测试，重点关注四个关键性能指标：准确性、稳定性、泛化性和可扩展性。已有研究证实，增加空间位置信息显著提升了细胞邻域识别的准确性。然而，没有哪种方法在所有数据模态中都优于其他方法。大多数方法在 10x Genomics Visium 数据上表现最佳，但在 STARmap 和 Slide-seqV2 数据上表现较差，这很可能是由于 10x Genomics Visium 数据空间界限更清晰且算法偏向常用平台所致。综合所有测试的实验平台，GraphST、BayesSpace、SpaGCN 和STAGAET 是最有效且最稳健的方法。GraphST 在聚类准确性、计算效率和内存使用方面实现了最佳平衡，是推荐的工具。BayesSpace 虽然准确但速度较慢，而 STAGAET 需要更多内存。值得注意的是，作者发现整合多种方法的结果通常能增强鲁棒性，尤其是对于像 STARmap 和 Slide-seqV2 这样具有挑战性的数据集。他们还强调，基于 GCN 工具的默认参数设置并不总是最优的，具备编程专业知识的用户应尝试调整这些参数以获得更好的结果。

细胞领域比较方法

该领域一个重要问题是如何定量表征不同生物条件下细胞邻域的变化，如治疗反应、疾病进展或癌症风险亚型。这一挑战具有广泛意义，类似于基因组学中序列比对和差异表达分析的基础作用。当前的细胞邻域检测方法缺乏直接比较策略，导致大多数研究依赖间接评估，如细胞邻域内细胞类型富集差异。这种方法仅在使用支持邻域标签多切片或多样本比对的检测方法时可行。一些新方法，如 COVET 和 NicheCompass，提供了绘制单个细胞局部生态位的策略，NicheCompass 使查询细胞能够实现空间参考映射到预定义的生态位空间。类似地，基于窗口的细胞邻域检测方法已被扩展，将特定细胞类型——T 细胞的局部生态位映射到 UMAP（统一流形近似与投影）上以实现可视化。

虽然像空间 LDA 这样的概率方法明确建模了细胞邻域的细胞类型组成，但捕捉高阶空间结构或反复组织基序的方法仍然有限。例外的是 SMORE，这是一种空间基序发现工具，通过随机游走表示空间图，独立于细胞邻域检测。进一步开发用于细胞邻域比较和比对的计算方法将极具价值，能够绘制治疗期间 TME 的时空轨迹，或揭示不同患者亚型和临床结局间肿瘤空间结构的差异。

细胞领域的临床意义

癌症管理中的一大挑战是缺乏可靠的生物标志物来预测患者结局和治疗反应。理解细胞社区与临床结局的关系可能揭示社区特有的脆弱性，为开发旨在破坏 TME 细胞和分子连接的治疗策略提供了新机遇。

患者预后

越来越多的证据表明，细胞邻里在决定各种癌症患者预后中至关重要。通过捕捉局部细胞相互作用，细胞邻里可能成为患者分层的重要生物标志物。已有两种主要的基于细胞邻域的方法被探索，以将空间结构与临床结局联系起来。第一种是根据所有已知细胞邻里的组成和结构对分子亚型进行分类。例如，在 HCC 中，恶性细胞与免疫细胞之间的空间相互作用使患者被分层为四个截然不同的群体，其生存结果差异显著，其中最有利的一组以与 CD8T 细胞的丰富相互作用为特征。第二种方法侧重于单个细胞邻里的预后相关性。在非小细胞肺癌中，CAF 与恶性细胞共定位的患者预后最差，而与淋巴聚集中 T 细胞和 B 细胞共定位 CAF 的患者结局最为良好。在 HCC 中，PD-L1M2 样巨噬细胞与转化生长因子β（TGFβ）介导的肿瘤细胞相互作用的细胞邻域，与化疗栓塞后残留病变轻的患者 CD8 T 细胞耗竭和生存率低相关。阻断 PD-L1 和 TGFβ恢复了活化的 CD8 T 细胞并消除残留肿瘤细胞，凸显了靶向功能失调细胞邻域的治疗潜力。

治疗反应

癌症免疫疗法的成功凸显了免疫景观组成和组织作为治疗反应关键预测因子的重要性。在免疫细胞主导的细胞社区中，TLS 尤为显著，通常与多种癌症的良好结局相关。在接受抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗的非小细胞肺癌患者中，成熟 TLS 的存在（以 CD20 B 细胞、CD3 T 细胞和 CD23 滤泡 DC 共出现为特征）与治疗反应改善和生存率较高相关。相比之下，缺乏 CD23 滤泡 DCS 的未成熟 TLS 与临床结局无显著相关性。在 HCC 中，由成熟免疫调节 DC、CXCL13 T 辅助细胞和前体 CD8T 细胞组成的细胞邻近与对 PD-1 阻断反应更好相关。在肺癌中，富含干样 TCF7PD-1CD8 T 细胞、活化的 CCR7LAMP3DCs 和 CCL19 成纤维细胞的干免疫枢纽，已被发现对 PD-1 阻断的有益反应。

恶性细胞相关的细胞邻近在塑造治疗反应中也起着重要作用。在卵巢癌中，恶性细胞状态表现为趋化因子、氧化应激相关基因和抗原呈递分子高表达，这些分子与肿瘤浸润淋巴细胞共定位，且与患者对免疫治疗的反应更好相关。在三阴性乳腺癌中，恶性细胞与 B 细胞和 GZMB T 细胞的空间相互作用预测了化疗联合抗 PD-L1 免疫治疗的患者反应，但对单纯化疗则无效，强调了肿瘤-免疫细胞邻近的临床相关性。

与非空间度量的比较

非空间指标，如细胞类型丰度、基因表达谱和遗传改变，为癌症生物学和患者预后提供了宝贵见解。然而，最新研究表明，结合空间信息，如细胞间相互作用和邻近结构，可以显著改善临床预测。在小细胞肺癌中，与单个免疫细胞丰度不同，MT 细胞邻域——由抗肿瘤巨噬细胞、CD8T 细胞和自然杀伤 T 细胞定义——与更好的患者结局和抗 PD-L1 免疫疗法的反应预测相关。同样，在胶质母细胞瘤中，尽管星形胶质细胞样恶性细胞的丰度与患者预后无关，但其空间相互作用与不良预后相关。相比之下，星形胶质细胞样细胞与其他恶性细胞状态的相互作用与更好的预后相关。在皮肤 T 细胞淋巴瘤中，一项抗 PD-1 临床试验发现免疫细胞和恶性细胞在响应者与无反应细胞的频率上无差异，但 PD-1CD4T 细胞与恶性细胞的接近与更好的治疗反应相关。这些研究共同强调了空间信息在提升临床结局预测中的关键作用。

结论与未来展望

在癌症背景下，细胞邻域的概念为探讨肿瘤的空间结构提供了有力的视角。基于细胞邻域的分析揭示了在大规模或非空间单细胞分析中常被掩盖的局部相互作用和信号模式。本前沿视角为利用细胞邻域作为概念和分析框架，推进我们对肿瘤生态系统的理解提供了路线图，最终指导空间靶向治疗策略的发展。

展望未来，随着空间组学技术的持续扩展，产生的海量高维数据集为人工智能和基础模型学习可推广的生物和空间特征提供了理想的基础，这些特征可进一步应用于广泛的任务。类似的方法已经改变了单细胞分析和数字病理学，使数据集成、细胞类型注释、基因特征识别、未见基因扰动预测、癌症诊断和生存预测成为可能。不断增长的空间组学数据为基础模型打开了大门，这些模型能够执行细胞分割，整合多模态空间数据测量（如空间蛋白质组学、转录组学和代谢组学），并将单细胞谱与空间上下文连接起来。这些进展有望实现细胞邻域更精确的识别和特征描述，最终加深我们对其空间生物学的理解。

同时，也有努力将日益增长的空间组学数据集汇编成集中且公开可访问的数据库，包括 STOmicsDB、SODB 和 SOAR，以支持协作研究。这些资源为将跨不同组织、癌症类型和疾病状态的空间组学数据整合为泛组织及泛癌细胞邻域图谱奠定了基础，这可能有助于更严谨地表征细胞邻域的分类特性及其在不同癌症类型间的保守或分歧。最终，策划金标准的细胞邻域可为校准和验证细胞邻域检测计算方法提供关键基准，弥补当前空间组学领域，尤其是癌症研究领域的巨大空白。

虽然细胞邻域图谱为机制性研究和临床应用提供了宝贵指导，但实验验证对于确立因果关系至关重要。候选细胞邻域可以通过空间剖析技术与遗传扰动平台（如扰动图谱、扰动 FISH 和 CRISPRmap）的集成进行功能测试。传统的临床前模型，如异种移植模型和基因工程小鼠模型，仍对探测细胞邻域功能具有重要意义，但受限于物种差异和人类 TME 的不完整表征。生物工程策略具有生成合成细胞邻域的潜力，以模拟人类特异性 TME，并探讨细胞邻域特异性细胞相互作用、信号动态及治疗脆弱性。虽然此前已有组织芯片系统用于重现多细胞组织结构，但类似的生物工程平台也可以被改编用于重建组织内定义的子生态系统中的细胞邻域。

参考文献

[1] Ma, L., Xiong, B., Liu, M. et al. Cellular neighborhoods in cancer. Nat Cancer 7, 16–28 (2026). https://doi.org/10.1038/s43018-025-01107-w

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target