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MEBOCOST：绘制代谢物介导的细胞通讯
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MEBOCOST：绘制代谢物介导的细胞通讯
细胞通讯（CCC）对于维持细胞、器官和完整系统的功能与稳态至关重要。研究表明，异常的 CCC 会导致多种健康问题，如肥胖、糖尿病、心脏病和癌症。CCC 可由多种分子介导，例如蛋白质和代谢物。单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据提供了组织中单个细胞的基因表达谱，包括信号分子的表达谱，这为模拟组织微环境中的细胞通讯提供了机会。基于 scRNA-seq 模拟 CCC 的先前研究主要集中于蛋白质介导的配体-受体相互作用。一些杰出的例子包括 CellPhoneDB、CellChat 和 NicheNet 的应用。然而，推断代谢物介导的 CCC（mCCC）一直具有挑战性。在可以通过 scRNA-seq 数据获取数百万个细胞的时代，这一差距限制了我们对健康和疾病组织中细胞通讯的系统研究。
越来越多的证据表明，代谢物作为信号分子在调节各种生物功能中发挥着关键作用。在 mCCC 过程中，由发送细胞产生的代谢物会到达接收细胞，这些代谢物与接收细胞中的传感器蛋白结合，从而触发生物过程的调节。据报道，mCCC 可以调节各种细胞功能。例如，由内皮细胞产生和分泌的多胺已被报道被白色脂肪细胞表面的β-肾上腺素能受体感知，从而调节脂肪量。来自 B 淋巴细胞的乙酰胆碱已被报道通过与骨髓内皮细胞和间充质基质细胞上的胆碱能烟碱型乙酰胆碱受体α7（Chrna7）相互作用来限制造血。此外，mCCC 在癌症等疾病中起着关键作用。Li 等人报道，肿瘤组织中的组胺与巨噬细胞中的组胺受体 H1（HRH1）之间的相互作用导致 T 细胞功能障碍。Zhang等人揭示了 B 细胞来源的神经递质 GABA 能促进单核细胞分化为抗炎巨噬细胞，从而通过抑制 CD8 T 细胞杀伤来限制抗肿瘤免疫。然而，由于缺乏可靠的工具来系统地识别 mCCC，在绘制和研究在不同生物情境中介导细胞间通讯的代谢物方面受到了显著限制。
使用 scRNA-seq 数据分析 mCCC 的方法，与蛋白质配体和受体介导的 CCC 相比，其基础生物学机制存在根本差异。首先，mCCC 中的接收细胞可以具有不同的传感器蛋白来介导信号代谢物，包括细胞表面受体、细胞表面转运蛋白和核受体。对于那些由细胞表面转运蛋白和核受体介导的 mCCC，考虑代谢物的摄取对于识别接收细胞至关重要。这与蛋白质配体-受体相互作用形成对比，后者无需考虑此类因素，因为它们仅涉及细胞表面受体。其次，由于代谢的复杂性，mCCC 分析需要整合代谢网络。少数研究已将蛋白质介导的 CCC 分析方法应用于 mCCC 分析。然而这种适应具有挑战性，因为蛋白质介导的 CCC 分析方法通常忽略分泌和代谢网络。mCCC 的分析也与细胞间代谢反应分析不同，后者推断接收细胞中的酶消耗由发送细胞中其他酶产生的代谢物。相反，在 mCCC 中，接收细胞接收的大多数代谢物通常不会被传感器蛋白转化为另一种类型，特别是对于由细胞表面和核受体介导的相互作用。因此，现有的旨在计算细胞间代谢反应期间代谢物流量的算法忽略了 mCCC 中由细胞表面和核受体介导的事件。mCCC 系统分析中的当前挑战包括需要一种强大的计算方法来检测样本中的活性 mCCC 事件。
通量平衡分析（FBA）是一种成熟的统计方法，用于计算基因组规模代谢模型（GEM）中代谢物在代谢网络中的流动情况。将 FBA 与基因表达数据相结合，可以研究样本特异性的代谢通量，包括代谢物的分泌和摄取，这对于 mCCC 过程至关重要。最近，Zheng等人首先介绍了 MEBOCOST（图1，https://github.com/kaifuchenlab/MEBOCOST），这是一种基于单细胞 RNA 测序和代谢通量分析开发出来的生物信息学技术，用于检测 mCCC。使用模拟、空间、CRISPR 筛选和患者数据集对 MEBOCOST 的性能进行了基准测试，结果显示 MEBOCOST 在检测生物学上有意义的 mCCC 事件方面具有鲁棒性。此外，MEBOCOST 揭示了人类白色脂肪组织（WAT）在肥胖发展过程中 mCCC 的变化。作者们发现在体质指数较高个体的 WAT 中存在独特的 mCCC 事件，而体质指数较低个体则没有，表明巨噬细胞和血管细胞是参与这些特定事件的主要细胞类型。通过将 MEBOCOST 应用于在产热过程中的小鼠棕色脂肪组织（BAT），成功识别了已知的 mCCC，并实验验证了新的 mCCC 能够调节脂肪细胞分化。因此，MEBOCOST 为深入理解代谢信号作为多种发育和疾病过程的分子基础提供了宝贵的资源。
图1 MEBOCOST 通过单细胞 RNA 测序检测细胞间的代谢物-传感器通讯。(A) 插图展示 MEBOCOST 预测代谢物介导的细胞间通信，其中发送细胞分泌代谢物，接收细胞通过三种类型的传感器蛋白（包括细胞表面转运蛋白、细胞表面受体和核受体）接收代谢物。(B) 插图展示 MEBOCOST 识别细胞间代谢物-传感器通信的七个步骤。从单细胞 RNA 测序中获得的 RNA 表达数据和细胞类型注释作为 MEBOCOST 的输入数据。将代谢物的酶（2.1）和传感器蛋白（2.2）的知识库整合到 MEBOCOST 算法中。从单细胞 RNA 测序数据中提取代谢物酶的 RNA 表达值。从单细胞 RNA 测序数据中提取代谢物传感器蛋白的 RNA 表达值。通过取发送细胞中酶表达值的平均值与接收细胞中传感器表达值的平均值的乘积，计算两组细胞间的酶-传感器共表达分数。通过打乱单细胞标签生成统计零分布，以计算酶-传感器共表达分数的 P 值。结合代谢物外排率（用于指示发送细胞中的分泌）和内流率（用于指示接收细胞中的摄取活性），与酶-传感器共表达分数结合，以识别通讯事件
参考文献
[1] Rongbin Zheng, Yang Zhang, Tadataka Tsuji, Xinlei Gao, Farnaz Shamsi, Allon Wagner, Nir Yosef, Kui Cui, Hong Chen, Michael A Kiebish, Juan J Aristizabal-Henao, Niven R Narain, Lili Zhang, Yu-Hua Tseng, Kaifu Chen, MEBOCOST maps metabolite-mediated intercellular communications using single-cell RNA-seq, Nucleic Acids Research, Volume 53, Issue 12, 8 July 2025, gkaf569, https://doi.org/10.1093/nar/gkaf569
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