在肿瘤精准治疗快速发展的今天，寻找既能准确识别癌细胞、又尽量避免损伤正常组织的治疗靶点，是肿瘤药物研发的重要方向。间皮素（Mesothelin，MSLN）正是近年来备受关注的明星靶点之一。它在正常人体组织中的表达十分有限，却在胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、卵巢癌和部分肺腺癌中高表达，因此被认为是理想的肿瘤相关抗原。 

过去二十多年里，全球科研机构和生物医药企业围绕间皮素开发了单克隆抗体、免疫毒素、ADC药物、双特异性抗体以及CAR-T细胞疗法。然而，由于缺乏对间皮素三维结构的深入认识，许多药物开发工作长期处于“知其然，不知其所以然”的阶段。近年来，一系列高分辨率晶体结构的解析，终于揭开了这一蛋白质的神秘面纱，为下一代靶向药物设计提供了重要基础。 而此文介绍的这篇综述论文就是从结构生物学角度探讨这方面的前沿进展。这篇研究论文的原文英文标题为：“Recent advances in structural investigations of cancer antigen mesothelin and its interactions with therapeutic antibodies" 。这篇论文2026年1月发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。此文的通讯作者为美国国家癌症研究所的终身高级研究员（Senior Investigator）、国际知名结构生物学家Di Xia（夏迪）博士。此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbaf028 。

一、间皮素为何如此重要？ 

间皮素最早在卵巢癌细胞中被发现。研究显示，超过一半的卵巢癌和肺腺癌患者肿瘤细胞表面存在高水平间皮素，而几乎所有上皮型间皮瘤和胰腺导管腺癌都高度表达该蛋白。由于正常组织表达极低，因此间皮素成为极具吸引力的治疗靶点。 

更重要的是，间皮素不仅是肿瘤标志物，还可能参与肿瘤转移过程。它能够与肿瘤标志物CA125/MUC16结合，促进癌细胞黏附和腹膜播散。相关研究提出，间皮素与MUC16形成的相互作用网络能够促进癌细胞迁移、侵袭以及转移，从而加速疾病进展（参见如下图1）。 

图1 MSLN/MUC16相互作用及下游潜在信号通路激活示意图 （来自英文原文的图1）

此外，肿瘤患者血液中还可检测到可溶性间皮素相关肽（SMRP），其水平往往与肿瘤负荷相关，因此间皮素也具有诊断和疾病监测价值。 

二、从“黑箱蛋白”到原子级结构 

长期以来，间皮素的三维结构一直是结构生物学领域的难题。由于蛋白柔性较大且糖基化复杂，研究人员难以获得适合解析的晶体。直到近几年，多个研究团队利用蛋白片段表达、抗体辅助结晶等策略，成功获得了间皮素完整胞外结构模型。 

研究发现，间皮素并非传统球状蛋白，而是呈现独特的右手螺旋溶胶体结构，整体形态类似英文字母J。蛋白由24个短α螺旋组成，可进一步划分为A、B、C和D四个亚结构域。结构中还存在三个糖基化位点以及两个关键二硫键，共同维持蛋白稳定性。 

这项发现具有里程碑意义。首先，它解释了为什么一些区域容易诱导抗体产生，而另一些区域则相对“沉默”；其次，它为解析药物结合位点提供了空间基础；更重要的是，它让研究人员首次能够从原子水平理解间皮素与其他分子的相互作用。 

三、抗体如何识别间皮素？ 

随着结构信息不断丰富，科学家开始绘制间皮素的“抗体结合地图”。目前已有多个临床或临床前阶段的重要抗体完成了结构解析。 

最经典的代表是Amatuximab（MORAb-009）。该抗体结合于间皮素N端区域，可阻断间皮素与CA125之间的结合。结构研究显示，其识别区域主要位于A亚结构域，形成广泛而稳定的结合界面。 

随后开发的人源化VH抗体3C9则展示出更高亲和力。由于分子尺寸更小，它有望获得更好的实体瘤组织穿透能力。结构分析发现，3C9以独特方式结合间皮素表面多个区域，为开发新型ADC提供了良好基础。 

研究人员还开发出靶向膜近端区域的1A12和15B6抗体。这类抗体最大的优势在于能够避开循环中的可溶性间皮素干扰。尤其是15B6直接识别靠近细胞膜的剪切区域，可有效减少蛋白脱落带来的治疗影响。 

这些研究表明，抗体并非简单地“粘”在靶点表面，而是以高度精确的空间识别方式与特定表位结合。不同表位决定了药物的活性、组织渗透能力以及临床表现。 

四、结构生物学推动ADC和CAR-T升级 

近年来，ADC药物成为肿瘤治疗领域最受关注的技术平台之一。对于间皮素靶点而言，Anetumab Ravtansine是重要代表。该药物将抗间皮素抗体与细胞毒载荷DM4连接，实现精准递送。 

结构研究显示，Anetumab结合位点与传统N端抗体并不重叠，而是覆盖间皮素中后部区域。这意味着未来可以通过双表位策略构建更加高效的ADC产品，提高内吞效率并降低耐药风险。 

在细胞治疗领域，间皮素同样是CAR-T治疗实体瘤的重要靶点。过去CAR-T在实体瘤中的效果受限于肿瘤微环境和抗原脱落。研究发现，选择更接近细胞膜的表位能够显著提高CAR-T细胞浸润和杀伤效率。基于15B6开发的新型CAR-T便表现出优于传统设计的抗肿瘤活性。 

此外，双特异性抗体和三特异性抗体也不断涌现。它们能够同时结合间皮素、CD3以及白蛋白等分子，在增强T细胞募集能力的同时延长体内半衰期，展现出广阔前景。 

五、破解肿瘤转移密码 

间皮素结构研究的另一重要价值，在于帮助人们理解肿瘤转移机制。 

研究表明，间皮素N端区域是MUC16/CA125的关键结合区域。最新晶体结构进一步揭示了二者相互识别的分子基础。科学家发现，MUC16中的SEA结构域能够与间皮素发生特异性结合，而这种结合受到糖基化状态调控。 

对于卵巢癌和腹膜转移性肿瘤而言，这种相互作用就像细胞之间的“分子魔术贴”，帮助癌细胞牢固附着于腹膜表面并形成新病灶。因此，未来靶向间皮素-CA125相互作用有望成为抑制肿瘤转移的新策略。 

六、人工智能加速靶点研究 

值得关注的是，AlphaFold和RoseTTAFold等人工智能结构预测技术也在间皮素研究中发挥重要作用。虽然早期预测模型与实验结构存在差异，但最新AI模型已经能够较准确地再现间皮素整体折叠方式。 

未来，AI与实验结构生物学的结合将大幅缩短抗体发现和药物设计周期。研究人员不仅能够预测蛋白结构，还能够预测抗体与抗原的结合模式，为下一代生物药开发提供强大工具。 

七、面向未来的精准治疗平台 

当前，间皮素已成为全球肿瘤免疫治疗领域最活跃的靶点之一。从单抗、ADC到CAR-T，再到双特异性和三特异性抗体，多种技术路线正围绕这一靶点快速发展。 

结构研究揭示了一个重要规律：间皮素N端区域结构稳定、免疫原性强，因此更容易产生高亲和力抗体；而靠近细胞膜的C端区域虽然柔性更大，却可能带来更优异的治疗效果。这种认识正在改变抗体设计理念，使研发工作从经验驱动逐步转向结构驱动。 

展望未来，随着更多间皮素与配体、抗体以及细胞表面复合物结构被解析，人们将能够更加全面地理解其生物学功能。同时，基于结构指导的抗体工程、ADC优化设计以及细胞治疗创新，也有望催生一批突破性疗法。 

结语 

间皮素研究的发展历程，是现代结构生物学赋能药物创新的典型案例。从最初发现这一肿瘤抗原，到解析其原子级结构，再到据此开发下一代精准治疗药物，研究人员正在将基础科学成果快速转化为临床价值。可以预见，在未来肿瘤精准治疗版图中，间皮素将继续扮演关键角色，而结构生物学则将成为推动这一领域持续突破的重要引擎。   

参考文献

Jingyu Zhan, Mitchell Ho, Lothar Esser, Carolyn A. Maslanka, Ira Pastan, and Di Xia. "Recent advances in structural investigations of cancer antigen mesothelin and its interactions with therapeutic antibodies." Antibody Therapeutics 9, no. 1 (2026): 38-57. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbaf028

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