摘要

狂犬病暴露后预防(PEP)被广泛使用且非常有效。尽管如此，仍有零星突破性感染(即开始PEP的人出现狂犬病)的报道。作者对1980年1月1日至2022年6月1日之间发表的文章进行了系统回顾，以描述突破性感染的特征。在审查了来自各大洲的3380篇文章后，作者确定了52篇文章，其中包括总共122个突破性感染。作者根据对核心实践(如伤口清洗和疫苗注射)的坚持程度对突破性感染进行了分类。在86例有数据的突破性感染中，从暴露到症状出现的中位时间为20天(IQR 16–24)。大多数(115人中的89人[77%]在暴露后2天内接受了PEP。严重创伤(定义为涉及头部、面部或颈部多个伤口部位或咬伤的创伤)很常见(116例中的80例[69%][有数据])。122例病例中有68例(56%)报告了偏离核心实践的情况。突破性感染的其他可能原因包括狂犬病免疫球蛋白给药错误、就医延迟以及共病或免疫抑制。PEP生物制剂的冷链完整性评估和效价测试很少进行评估(122例中的8例[7%])，这两项都没有被发现是突破性感染的原因。及时和适当地施用PEP对预防狂犬病至关重要，尽管具有高风险暴露或免疫抑制的人可以在坚持核心实践的情况下发展狂犬病，但这种情况仍然非常罕见。

介绍

狂犬病每年导致大约59 000人死亡，其中大多数发生在亚洲和非洲，在那里狗狂犬病是地方性的。人类在以下情况下会被感染狂犬病狂犬病病毒受感染哺乳动物的唾液通过咬伤或抓伤破坏皮肤屏障或粘膜。尽管狂犬病在症状出现后几乎总是致命的，但包括世卫组织和美国免疫实践咨询委员会(ACIP)在内的咨询委员会断言，死亡几乎总是可以通过及时的暴露后预防(PEP)来预防。PEP特别推荐用于严重暴露，如经皮咬伤、粘膜或破损皮肤被动物唾液污染以及直接接触蝙蝠。PEP包括伤口清洁、在特定时间间隔内注射皮内或肌肉注射狂犬病疫苗，以及在推荐用于严重伤口时用人或马狂犬病免疫球蛋白浸润伤口。世卫组织将伤口清洗定义为用肥皂和水或用杀病毒剂或防腐剂彻底冲洗伤口15分钟，以原位去除和灭活病毒。世卫组织或ACIP的建议中没有明确描述暴露于PEP的时间，但暗示了PEP应尽快给药。

现代细胞培养狂犬病疫苗于20世纪80年代问世。这些疫苗由纯化的鸡胚、人类二倍体或Vero细胞系制成，并在很大程度上取代了以前的狂犬病疫苗。现代细胞培养疫苗是高度免疫原性的、安全的，并且被广泛认为能有效诱导有效的抗狂犬病反应；5然而，很少有突破性的案例被报道。该系统性综述旨在描述使用现代细胞培养疫苗后狂犬病突破性感染的特征，并确定可能预防未来病例的教育和临床干预措施。

方法

定义

疫苗接种计划是建立在科学证据的基础上的。世卫组织PEP指南， 还有ACIP在某些方面有所不同，但有以下共同的建议:需要适当的伤口清洁，将狂犬病疫苗皮内或肌肉注射到适当的部位，以及完成选定的疫苗系列。由于世卫组织建议是为低收入环境制定的，作者认为之前陈述的三个实践是在全球范围内预防人类狂犬病所需的最低可接受的PEP核心实践。作者将已知或可能PEP偏离核心实践的突破性感染定义为至少一个核心实践已经或可能已经被违反的感染(例如，如果明确提到没有进行伤口清洗，或者没有提到是否进行了伤口清洗)。没有偏离核心实践的突破性感染是指作者报告了伤口清洁(无论伤口清洁是否彻底)的感染，作者没有对狂犬病疫苗的注射部位表示担忧(即，注射到臀肌的剂量不正确)，并且作者可以确定疫苗剂量是根据有效的疫苗接种计划(附录第5页)。作者认识到伤口渗入狂犬病免疫球蛋白可能对预防狂犬病很重要，但没有将其纳入作者的核心实践。在非洲和亚洲的一些地区，狂犬病免疫球蛋白并不总是可用的，然而，尽管无法获得狂犬病免疫球蛋白，但暴露于狂犬病的人仍有良好的结果，这表明使用狂犬病免疫球蛋白可能并不总是必要的。根据世卫组织制定的标准定义，突破性感染被定性为疑似、可能或确诊的狂犬病病例，该标准定义根据症状、与患狂犬病动物的接触史和实验室检测对病例进行分类。

关键信息

•对1980年至2022年间发表的文章进行系统的文献综述，确定了122例突破性狂犬病感染病例(即已开始暴露后预防的人群中的狂犬病)

•在超过一半的突破性感染患者中发现了暴露后预防实践中的确认或疑似违规行为(例如，伤口清洁不充分或疫苗给药方法不当)

•与类似地理区域的动物咬伤流行病学研究相比，作者队列中头部、颈部和面部的多处伤口和咬伤更为常见

•作者确定了社区和卫生保健提供者改进暴露后预防措施的教育机会，包括改进伤口清洁和适当施用狂犬病免疫球蛋白

•加强对突破性感染的监测对于更好地了解其原因和调整对提供者的建议至关重要

考虑了突破性感染的原因，无论是偏离核心实践还是研究规定的原因。原因分为四类:卫生保健提供者的贡献、患者行为、解剖学或健康状况属性以及PEP生物制剂的完整性。卫生保健提供者的贡献包括伤口清洁不充分，不正确地将肌肉疫苗注射到臀肌中，或在需要时没有注射狂犬病免疫球蛋白。患者的行为包括迅速寻求医疗护理，并返回接受后续剂量的疫苗。解剖或健康状况属性包括已知的狂犬病高风险暴露(即头部、颈部、面部的伤口和多处伤口的出现)或导致对疫苗免疫反应不足的暴露(如共病、免疫妥协状况和药物治疗)。最后，作者确定了暴露对，包括一个有突破性感染的个体和另一个没有发生狂犬病的个体。作者评估了临床管理和解剖因素的差异，这些差异可能导致两个暴露者中只有一个人发生狂犬病，尽管两人都接受了PEP。

分析

进行描述性分析，包括根据人口统计学和临床变量，以及突破性感染的潜在原因，对偏离和不偏离核心实践的病例进行分层。同样的分析也只在确诊的人类狂犬病患者身上进行。由于样本量小和大量数据缺失，没有进行统计比较。使用Stata(版本14.0)进行分析。

结果

共有3380篇文章符合作者的搜索标准。经过筛选，代表122个突破性感染的52个出版物被纳入本综述。所有突破性感染都被报告为病例报告或病例系列。

非洲(30例)、亚洲(64例)和中东(27例)都有病例报告。有一个病例遗漏了暴露国家。在122例突破性感染中，84例(69%)为男性，患者的中位年龄为14±5岁(IQR为7-50岁；从11个月到85年不等；表1).122例病例中有101例(83%)报告了暴露源。狗是最常见的来源(101只中的88只[87%])，其他相关动物包括狐狸(n=4)、狼(n=3)、猫鼬(n=2)、豺(n=2)、巨袋鼠(额济纳仓鼠)，还有一只猫。在120例与已知暴露类型相关的病例中，除了两例以外，所有病例都涉及动物咬伤皮肤。不包括咬伤的暴露是一只6岁男性头部和颈部的狗抓伤，一名15岁女性脸上有一道深深的猫抓痕。超过一半的患者(116人中的62人[53%])在头部、面部或颈部有咬伤。作者无法评估每位患者被咬伤或抓伤的总数，这是暴露严重程度的合理标志。然而，对于116名患者中的35名(30%)来说，伤口位于至少两个不同的解剖部位。突破性感染或者是确诊的(122例中的56例[46%])或者是可能的(66例[54%])人狂犬病病例。

没有偏离核心实践的突破性感染被定义为研究报告了伤口清洁(无论伤口清洁是否彻底)的感染，研究没有表明与狂犬病疫苗注射部位有关的问题(即，关于不正确的臀肌给药)，并且当前作者可以确定疫苗剂量是根据经验证的疫苗计划给予的。已知或可能偏离核心实践的暴露后预防的突破性感染包括那些偏离或可能偏离至少一个核心实践的感染。

从暴露到出现狂犬病症状的中位时间为20天(n = 86IQR 16-24天；范围9-61天)，从暴露到死亡的中位时间是27天(n = 85IQR 20-37天；范围为9–81天；)。从暴露到接种疫苗的中位时间为0天(n = 115IQR 0-2天；范围0-65天)，暴露于狂犬病免疫球蛋白给药的时间为0天(n = 64IQR 0-2天；范围:0–40天)。117例患者中有67例(57%)接受了狂犬病免疫球蛋白(人或马)注射，但有时仅肌肉注射(67例中有14例[21%])。没有受影响的患者以前接受过暴露前或暴露后狂犬病预防。两名狂犬病患者在接受细胞培养疫苗之前，分别在21小时和7天接受乳鼠脑疫苗。五名患者在长时间延迟(22、40、55、61和65天)后接受PEP，并在接受首剂疫苗后2天内出现症状(2人)或死亡(3人)。没有研究报告疫苗冷链中的已知漏洞，只有一项研究提到这是突破性感染的可疑原因。在五名患者中完成了狂犬病免疫球蛋白(n=3)和疫苗(n=5)的效力测试，所有患者均确认了疫苗或狂犬病免疫球蛋白的完整性。对于另外三名患者，研究报告称，制造商测试发现疫苗和狂犬病免疫球蛋白是有效的，或者对被确诊患有狂犬病的狗咬伤后幸存的其他患者。

 核心实践中无偏差的突破性感染被定义为那些研究报告伤口清洁(无论伤口清洁是否彻底)，研究未表明与狂犬病疫苗注射部位有关的问题(即，关于不正确的臀肌给药)，并且当前作者可以确定疫苗剂量是根据经验证的疫苗计划给予的。具有已知或可能的暴露后预防偏差的突破性感染包括那些偏离或可能偏离至少一个核心实践的感染。

 没有偏离核心实践的突破性感染被定义为研究报告了伤口清洁(无论伤口清洁是否彻底)的感染，研究没有表明与狂犬病疫苗注射部位有关的问题(即，关于不正确的臀肌给药)，并且当前作者可以确定疫苗剂量是根据经验证的疫苗计划给予的。已知或可能偏离核心实践的暴露后预防的突破性感染包括那些偏离或可能偏离至少一个核心实践的感染。

 医疗保健提供中的大多数错误涉及偏离核心实践。其他与核心实践无关的错误涉及狂犬病免疫球蛋白，发生在突破性感染中，与核心实践有偏差或无偏差。这些错误包括:没有注射狂犬病免疫球蛋白(n = 50)；仅肌肉注射狂犬病免疫球蛋白(n = 14)；部分但非全部伤口浸润狂犬病免疫球蛋白(n = 4)；在施用狂犬病免疫球蛋白之前伤口闭合(n = 7)；以及在同一解剖位置施用疫苗和狂犬病免疫球蛋白(n=1)。对于两个病例，研究报告称，由于伤口的特定解剖位置(即眼睑或嘴唇)，狂犬病免疫球蛋白渗入所有伤口是无法实现的。尽管世卫组织没有规定寻求PEP的可接受时间框架，115名患者中的89名(77%)在暴露后2天内接受了第一剂狂犬病疫苗。在可能或已知偏离核心实践的突破性感染中，只有两名患者在第一剂疫苗后没有返回接受额外剂量。

解剖或健康状况属性包括头部或颈部的伤口(63例中有28例[44%]偏离核心实践相对53个突破性感染中的34个[64%]没有偏差)，多个伤口(63个突破性感染中的16个[25%]有偏差相对19例[53例中的36%]，以及研究报告的免疫妥协状况，如未控制的糖尿病(n=1)、继发于酒精中毒的肝硬化(n=4)、年龄相关的免疫抑制(n=1)、慢性淋巴细胞增生性白血病(n=1)和未指明的晚期免疫缺陷(n = 1)。研究表明突破性感染的其他原因包括直接接种到高度神经支配的组织或神经中(例如，具有暴露的神经或高度神经支配区域如面部或手指的伤口；22 [18%]，咬伤的严重程度(122中的4 [3%])，同时服用抗疟疾药物(122中的1 [<1%]或氯胺酮(122中的1 [<1%])，担心在正确的PEP给药实践中失败，因为在同一诊所内快速连续发生了两起死亡病例(122中的2 [2%])，以及狂犬病病毒株可能更具毒性的假设(122中的4[3%]；)。在54名没有偏离核心实践的患者中，有13名(24%)和68名可能有偏离的患者中，有1名(1%)没有确定突破性感染的原因(缺少关于伤口护理的信息)。

在54例没有偏离核心实践的突破性感染中，54例患者中的24例(44%)完成了疫苗系列。在54例病例中，有26例(48%)在出现狂犬病症状前至少注射了三剂疫苗或进行了三个疗程(如果每天注射多剂疫苗)，大多数(26例中的16例[62%]患者)接受了至少四剂疫苗或四个疗程的治疗。一名患者在暴露后22天和另一名患者在暴露后40天接受了单剂疫苗，两人第二天都出现了症状。

作者对56例确诊的人类狂犬病病例重复进行了分析，以了解这些个体和整个队列之间在人口统计学、暴露、临床特征和突破性感染的潜在原因方面是否存在重大差异。与整个队列相比，没有观察到重大差异。例如，55名患者中有31人(56%)报告了头部、面部或颈部受伤，16人(29%)报告了多处受伤。卫生保健提供者的错误在类型和频率上也与整个队列相似，包括3名(13%)臀肌内注射疫苗的个体和8名(33%)突破性感染中没有伤口护理的个体，以及所有病例中15名(27%)狂犬免疫球蛋白施用错误的个体。

三篇文章报道了成对的人被接受PEP治疗的同一动物咬伤，但临床结果不同。尽管在临床管理方面存在差异(包括PEP给药的及时性和缺乏狂犬病免疫球蛋白给药和伤口清洁)，但死亡病例也与更严重的伤口相关(例如，头部和颈部的伤口、靠近颅神经的伤口或需要手术干预的伤口).

表. 被同一只动物咬伤但结果不同的几对个体

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埃森是世卫组织批准的方案细胞培养疫苗，在第0、3、7天、第14和28天(五剂)或第14-28天之间(四剂)接种一次。

讨论

作者确定了1980年至2022年间发生的122例突破性感染，尽管估计每年有2900万人接受狂犬病PEP，主要来自狗咬暴露(所有已知暴露源的突破性感染的87%)。作者回顾队列中的病例在年龄、性别和暴露源(即主要是狗)方面与世界范围内的狂犬病患者相似。然而，作者的许多患者有特别严重和高风险暴露的特征；伤口通常位于头部、颈部或面部，从接触到狂犬病发病的时间间隔非常短(中位数为27天，而典型的狂犬病感染为1-3个月)。在作者的回顾队列中，大多数(77%)患者在2天内寻求医疗护理，这是非常及时的(其他出版物报告称，只有57–87%的暴露人群会如此迅速地寻求治疗)，这支持了作者的猜测，即这些患者受到的伤害可能相当大。事实上，在54名未违反基本PEP建议的患者中，解剖或健康状况因素(如头部、颈部或面部咬伤)是最常见的牵连因素。

在作者的综述中，头部、颈部或面部咬伤(54%)或多次咬伤(30%)比已发表的被狗咬伤的人的报告更常见，研究报告2–6%的人被狗咬伤头部、颈部或面部，3–18%的人被狗多次咬伤，在非洲(肯尼亚，乍得，和尼日利亚)，亚洲(印度、中国和泰国)，和中东(伊朗)。对于作者队列中的62名患者，狂犬病发病如此之快，以至于无法完成狂犬病PEP的整个疗程。这些研究假设，这些短暂的潜伏期可能是由于狂犬病病毒从高度神经支配的表面(如指尖和面部)快速转移到中枢神经系统。四项研究评论了剧毒或异常狂犬病毒株的潜在影响；然而，没有明确的证据表明不同狂犬病病毒变异体之间的毒力差异。

虽然没有关于偏离疫苗计划中核心实践的具体建议，但54名没有偏离核心实践的患者中有7名(13%)的计划偏差长达5天。在严重创伤患者中，即使提前几天的微小偏差也可能导致预防狂犬病的延迟和不充分的免疫反应。需要额外的研究来探索偏差对免疫反应的影响和严重暴露人群中突破性感染的风险。免疫妥协状况被正确地认为是突破性感染的可能原因，但研究列出的几种状况(如糖尿病和肝硬化)在孤立的情况下，不太可能导致免疫改变。发展中国家预防药物的短缺可能导致对这些疾病(如HIV和恶性肿瘤)的诊断不足，并且无法充分评估突破性感染与免疫功能低下疾病相关的频率。尽管如此，世卫组织和ACIP指南表明，免疫功能低下的患者可能需要额外剂量的PEP，如果可行的话，通过抗体滴度来验证足够的免疫反应。作者队列中的患者没有接受额外剂量，也没有在疫苗有效性因潜在的免疫妥协而受到质疑时检查他们的抗体滴度，这表明需要提供者关于这个问题的教育。

虽然宿主和病毒对突破性感染的贡献可能难以避免，但作者确定了此类事件的可预防原因。总体而言，医疗保健提供者的贡献，包括偏离核心实践，是作者审查中最常见的观察结果(122个中的95个[78%])，这一结果与以前的出版物一致。虽然不正确的实践可能并不总是足以导致突破性感染，但严重暴露的患者，如本综述中描述的那些，可能会受益于临床医生坚持既定的、可行的和有效的最佳实践。一名患者在同一天注射了四剂狂犬病疫苗，另一名患者尽管有现代细胞培养疫苗，但仍注射了乳鼠脑疫苗。事实上，伤口清洁的彻底性，或伤口清洁的发生，经常没有被研究表明，伤口清洁对预防狂犬病的重要贡献没有被治疗者充分认识到。世卫组织准则强调伤口清洁的重要性，明确说明彻底的伤口清洁和及时的疫苗接种可能会导致99%以上的狂犬病病例存活。然而，这些指南建议，狂犬病免疫球蛋白应管理严重暴露，这是作者的大多数患者明确收到。4作者队列中的大量患者接受了狂犬病免疫球蛋白，这表明它被正确地优先用于严重暴露的患者。不知道其他病人是否可以使用这种药物；然而，狂犬病免疫球蛋白仅肌内给药和仅部分伤口浸润表明需要继续教育以解决容易避免的错误。

在作者的审查中，患者迅速寻求治疗，并坚持推荐的PEP(只有两名患者没有返回所有剂量)。尽管如此，持续的外联应强调立即冲洗和清洗伤口的重要性，尤其是在卫生保健设施稀缺或难以获得的情况下。此外，社区也可能依赖传统和草药。有几名患者在进入保健设施之前接受了草药伤口护理，这突出表明了让社区治疗者参与治疗动物咬伤的重要性。在作者的队列中，有两名患者没有接受狂犬病免疫球蛋白治疗，或者因为经济限制而推迟了疫苗接种。医疗和政府实体应该考虑如何消除获得PEP的障碍，特别是对于被严重咬伤的人。

作者的分析有几个局限性。作者依赖于这些研究对暴露、伤口位置和治疗的描述，其中许多是不完整的。例如，作者不能评估伤口的数量或潜在免疫抑制情况的存在，如果研究没有评估的话。大约一半报告的突破性感染是实验室确认的狂犬病病例；一些死亡可能是由其他原因造成的，例如伤口处的细菌感染。然而，当观察实验室确认的人类狂犬病病例子集，作者没有建立任何相当不同的结论。在五个病例中，作者无法辨别所使用的PEP系列以及它是否已完成，这增加了一种可能性(尽管不太可能)，即不完整的PEP系列是突破性感染的未识别原因。在五个病例中，患者在使用PEP时出现了相当长的延迟，并在接受此类治疗后2天内出现症状或死亡，其中只有两例接受了狂犬病免疫球蛋白。考虑到接种疫苗后产生抗体反应所需的时间，这些病例不太可能被视为PEP失败，即使它们符合作者的入选标准。没有一项研究发现冷链完整性的破坏，这一事件可能会影响疫苗的效力。冷链问题更有可能出现在偏远地区和电力供应不可靠的诊所。几项研究(八个病例)报告已对疫苗或狂犬病免疫球蛋白的效力进行了调查。虽然没有发现异常，但其他突破性感染病例可能是由于有缺陷的疫苗或狂犬病免疫球蛋白引起的。这篇综述基于观察性病例研究数据，因此无法推断突破性感染的因果关系。最后，该分析仅包括具有足够临床细节的已发表病例。无法评估包括咬伤受害者或人类狂犬病病例的流行病学研究的汇总人类狂犬病出版物，这些出版物可能包括突破性感染的报告。

作者的综述表明，突破性感染是罕见的，但在极少数情况下，突破性感染可能是不可预防的，因为解剖和健康状况的因素。作者确定了卫生保健提供者之间常见的教育差距，可以解决这些差距，以提高对推荐的PEP实践的依从性。尽管作者知道全球许多患者没有接受推荐的PEP(例如，由于伤口护理不充分和疫苗施用错误)，但大多数患者在PEP后没有发生狂犬病。作者在接受完全暴露后疫苗接种的人群中确定了24例突破性感染病例，没有报告偏离核心实践，还有13例研究作者无法确定任何可辨别的突破性感染原因。尽管与每年接受PEP治疗的数百万人相比，这只是一小部分病例，但仍需要进一步的研究来阐明真正的突破性感染及其潜在原因。这项研究包括增加对伤口愈合的作用或PEP和其他药物(如氯胺酮)之间可能的相互作用的理解8和抗疟药，虽然抗疟药可能不是一个问题。也许最重要的是，改进对突破性感染的监测对于识别和描述它们的发生是至关重要的。在过去的5年里，世卫组织将PEP系列缩短为三个狂犬病疫苗剂量；被引用的研究明确呼吁在采用缩短疗程的情况下提高突破性感染的检测。因此，加强对突破性感染的监测，包括使用标准化数据收集工具改进报告，至关重要。

Whitehouse ER， Mandra A， Bonwitt J， Beasley EA， Taliano J， Rao AK. Human rabies despite post-exposure prophylaxis: a systematic review of fatal breakthrough infections after zoonotic exposures. Lancet Infect Dis. 2022 Dec 12:S1473-3099(22)00641-7. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00641-7. Epub ahead of print. PMID: 36535276.