2.6、不对称自催化

2.6.1、引言

我有一位大学同学，做有机合成的，在中国科技大学读的博士。有一次，不知怎么跟他谈了手性起源的问题，他对此表示出极大兴趣，但对我提到的关于生物分子手性起源的诸多假说（也就是我前面博文中提到的那些），他说他不太明白这些物理的因素，但作为一个学有机化学的，他的第一反应是不对称催化，因为只有不对称催化才能实现对映体的高不对称过量。他当晚就发了几篇List和Macmillian关于不对称催化的文章给我。也是从那时候起，我开始慢慢了解这方面知识。

2.6.2、不对称催化

早在上世纪30年代，就有报道把金属负载在蚕丝上，然后催化氢化合成了具有一定光学活性的产物，但此后相当一段时间内没有取得任何进展。直到1968年，美国孟山都公司的Knowles应用手性麟配体与金属铑形成的络合物为催化剂，在世界上首次发明了不对称催化氢化反应。虽然当时取得的结果并不十分完美，研究结果也只发表在CC上，但正是这一原创性工作开辟了均相不对称催化合成手性分子的先河。70年代初Knowles就在孟山都公司利用不对称氢化方法实现了工业合成治疗帕金森病的L-多巴这一手性药物。这不仅仅成为了世界上第一例手性合成工业化的例子，而且更重要的是成为了不对称催化合成手性分子的一面旗帜，极大地促进了这个研究领域的发展。此后，日本的野依良治（Ryoji Noyori，我在上研究生的时候，《生物有机化学》的主讲老师花了2个课时介绍这个人的工作，据说此人异常勤奋，在日本有“不死鸟”之称）对该工作进行了创造性的发展，发明了以手性双膦BINAP为代表的配体分子，通过与合适的金属配位形成了一系列新颖高效的手性催化剂，用于不对称催化氢化反应，得到了高达100%的立体选择性，以及反应物与催化剂比高达几十万的活性，实现了不对称催化合成的高效性和实用性，将不对称催化氢化反应提高到一个很高的程度。

此外，Sharpless则是从另一个侧面发展了不对称催化氧化反应。早在20世纪80年代初，利用C₂对称的天然手性分子酒石酸二乙酯(DET) 和Ti(OPri)4的配合物为催化剂，实现了烯烃的不对称环氧化反应，并在此后的将近10年的时间里，从实验和理论两方面对这一反应进行了改进和完善，使之成为不对称合成研究领域的又一个里程碑。此后，夏普雷斯又把不对称氧化反应拓展到不对称双羟基化反应。目前，不对称环氧化反应和双羟基化反应己成为世界上应用最为广泛的化学反应。近年来，夏普雷斯还发现了不对称催化氧化反应中的手性放大及非线性效应等新概念，在理论和实际上都具有重要意义。
     上述三人因在不对称催化领域的杰出贡献，分享了2001年的诺贝尔化学奖，这在前面的博文中亦有提及（附照片的，http://blog.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=202111）。自1968年Knowles实现第一例不对称催化反应以来，这一研究领域已取得了巨大的进展，成千上万个手性配体分子和手性催化剂已经合成和报道，不对称催化合成已应用到几乎所有的有机反应类型中，并开始成为工业上，尤其是制药工业合成手性物质的重要方法。目前不对称催化合成正在拓展到超分子化学和化学生物学的研究中，生物催化的人工模拟也成为不对称催化的一个重要研究方向。

2.6.2、有机小分子催化不对称合成

不知道你注意到没有，上面提到的催化反应所用的催化剂多是复杂有机分子的金属配合物，含有Rh、Ti、Ir等过渡族元素，这对于解释生物分子手性起源问题似乎不存在合理性。如果存在能够催化不对称合成的有机小分子倒不失为一种好的解释。

事实上在进行上面提到的“生物催化的人工模拟”过程中，倒是有这样一个案例。在有机化学上，Aldol缩合是形成 C-C键最常用的方法之一。生物体内就存在一类酶叫Aldolase能实现这一反应。其中大部分酶催化的反应都是有金属参与的，如Class II Aldolase就有锌的参与。多年来，在人工模拟生物催化过程中化学家们已经发展了很多种模拟Class II Aldolase的不对称Aldol缩合，它是金属催化、配体控制的反应。但生物体内还有一种Aldolase，Class I Aldolase，是不需要金属参与的。德国化学家List（图1）尝试着使用简单的二级胺来模拟复杂的酶，他首先选中了脯氨酸（proline），结果得到了意想不到的效果，取得了68%的收率，76%ee（JACS,122:2395）。接着List对催化剂进行了筛选，发现最便宜的脯氨酸几乎是最好的催化剂，让人不得不感叹大自然的鬼斧神工。

图1、List

    自此，在List（德国Frankfurt大学博士，97年到Barbas实验室作博后，后做AP，03年回了德国马普学会煤化所）、List的博后老板Carlos F. Barbas III（UCSD）和David W. C. MacMillan（UC Berkeley）等人推动之下，有机不对称催化取得了巨大进步（我前面博文中预测今年诺贝尔化学奖时曾提到他们，http://blog.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=201320）。后来又相继发现了脯氨酸衍生物或类似物、金鸡纳生物碱、肽及其类似化合物等具有不对称催化作用的有机小分子，产物的不对称产率也大幅提到（很多能达到98%以上的ee值）。这些分子，尤其是构成生物蛋白的脯氨酸的不对称催化功能无疑给生物分子手性的诞生提供了支持。但是它们所催化的反应主要是Aldol反应，Mannich反应和Michael加成等在有机相中进行的几类类型有限的反应，对于水相中生物分子手性起源目前尚无类似研究结果，所以也仅仅是个启示而已，。

2.6.3、不对称自催化——Soai反应

我们都知道通常情况下化学反应的手性产物都是外消旋体，即两种手性完全等量。但是1995年日本东京理科大学的化学家Kenso Soai（图2）在Nature上报道了一个令人难以置信的反应（如图3，Nature,1995,378:767），在1和2反应生成3的过程中，如果加入少量低ee值的3的话，生成的产物3的两种对映体将出现明显的不对称过量，甚至远高于起始加入的3的ee值。这一反应后来被命名为Soai 反应。

图2 Kenso Soai

图3 Soai 反应

后来进一步深入研究发现了更多惊人的结果：1）Soai发现即使起初加入的3的ee值极低，低到10^-5%，最终的产物ee值也能达到99.5%（Angew,42:315）；2）Singleton发现如果起始不加入手性3，而是取反应的产物加入另一反应中作为“引子”，多步反应后也能得到ee值为3-86%不等的产物（如图4，JACS,124:10010）；对于这一反应，后来Singleton在OL上撰文认为由于自然存在的对映体的两种构型并不是完全等量的，在统计上应该有n^1/2/2的偏差（这一点在前面博文中已有提及“2.1.2、统计起源论” http://blog.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=203082），正是这一微弱的偏差导致了Soai反应中的不对称放大，其实验表明只需要很少的过量（10^-16mol，60000个分子）就可以导致单一手性产物的生成（OL,5:4337）；3）Soai还发现很多3以外的手性化合物也能诱导不对称Soai反应，如ee值为2%的亮氨酸、1% 的缬氨酸（JACS,120:12157），环氧化物（Tetrahed.Asym. 15:3699），DPNE（OL,6:1613）等，而且都有高达98% 的光学产率。

图4

从1995年Soai反应被发现，该反应作为唯一的不对称自催化反应被研究了12年，直到1997年Mauksch发现一类Mannich反应也具有此特征（Angew,46:393）。但对于不对称自催化的机理仍不得其咎。

2.6.4、Soai反应之于生物手性的起源研究

鉴于Soai反应的产物为近乎单一手性的显著特点，人们很自然的想到这种不对称自催化机制对于解释生物分子手性起源是再恰当不过了。实际上，早在55年前，英国物理学家Frank就提出了这样的说法（Biochim.Biophys. Acta, 1953,11:459）。而对Soai反应的动力学有大量研究的英国帝国理工学院的Blackmond 04年在PNAS上撰文专门又重新讨论了这个话题（PNAS,2004,101:5732），认为如果不对称自催化机制（自放大）如果存在于更多的反应之中的话，无疑为解释生物分子手性起源提供了一个绝佳的模型。

Soai结合我们前面提到的不对称研究结果，在弱不对称性的放大上又做了大量工作：1）他在反应中不是引进手性产物或其他分子而是利用手性晶体或矿物，如在生物分子手性起源的实验研究（1）一文中提到的手性NaClO₄(Angew,39:1510；J. Mol. Catal. A 216:209)、螺旋硅石（Tetrahed.Lett.,44:721）、石英（JACS,121:11235）等，发现也能得到80-98%的产物；2）结合圆偏振光假说，他将经过圆偏振光光解得到的轻微不对称的3（JACS,127:3274）或Olefin(Angew,43:4490)作为手性源加入Soai反应，发现能够得到高达99.5%ee值的产物3。实际上，前面提到的加入ee值为2%的亮氨酸、1% 的缬氨酸（JACS,120:12157）与此具有相同的意义。

不可否认，一些手性小分子可以较好的实现不对称催化，而Soai反应更是能够利用自身的不对称放大作用以及统计不对称性或外界因素导致的“手性源”的轻微不对称性，实现产物的单一手性，并最终产生单一手性分子世界。但是由于目前发现的有机小分子催化和不对称自催化反应类型很少，且都发生在有机相反应中，所以它们对于生物分子手性起源的意义也只是假说而已。但愿将来这类机制能够扩展到水相的生物分子合成中来吧。

2.7、聚合反应选择性

这种提法认为消旋体氨基酸在聚合成肽链核蛋白过程中会倾向于优先选择L-氨基酸，相关实验也已取得一些不错的结果。写了一上午，明天去北京开会，还得准备PPT，也为了尽早结束这个话题，这个就不详细说了，有兴趣的参考一下文献。

Science,2002,295:1266

Helvetica Chimica Acta,2003,86:1423

Chem Lett 2001:324

Nature,1984,310:602

Chem. Eur. J. 2003, 9:1782

Chem. Commun., 2000, 2497

Inorganica Chimica Acta 357 (2004) 649–656

FASEB 1998,12:503

以上只是关于生物分子不对称性起源的几种假说，关于生物分子均一手性世界究竟是在生命出现之前还是之后形成，我们尚不得而知；如果是前者，究竟是何种因素导致手性对映体的分离，也仍旧是个谜。（完）