Viruses | 我室徐可研究组发表关于广谱抗病毒药物研究进展的综述

  2022年4月28日，武汉大学病毒学国家重点实验室徐可研究组在国际学术期刊Viruses发表题为“A broad antiviral strategy: Inhibitors of human DHODH pave the way for host-targeting antivirals against emerging and re-emerging viruses”的综述，该文针对当前广谱抗病毒药物的研发热点，系统介绍了宿主靶点抗病毒药物是治疗新冠在内的新发、再发病毒感染的一种通用策略。

该文尤其强调了该研究组长期研发的嘧啶从头合成途径中关键酶——人二氢乳清酸脱氢酶（hDHODH, human Dihydroorotate Dehydrogenase）抑制剂在抗病毒、抗炎、激活免疫中的多重药效作用，并以多种临床前和临床试验中的hDHODH抑制剂为例，介绍了其广谱抗病毒原理及在新冠临床治疗中的应用。正如Nature的新闻评论文章中指出（The race for antiviral drugs to beat COVID — and the next pandemic (nature.com)），人类药物库中的广谱抗病毒药物“Broad Spectrum Antivirals”严重缺乏，不足以应对病毒变异和未来的疫情。因此，这类以病毒高度依赖的宿主因子为靶点的抗病毒药物，将是未来广谱抗病毒药物的新方向。

根据作用靶点不同，抗病毒药物可分为直接靶向病毒的药物（Direct-Acting Antivirals Agent，DAA）和靶向宿主因子的药物（Host-Targeting Antiviral，HTA）。目前，多数已批准的抗病毒药物为DAA药物，这类药物以病毒蛋白为靶点抑制病毒感染周期中的特定步骤。DAA药物的开发策略是“一个病毒，一种药物”，这种策略一般不具备广谱性，在不断爆发的病毒疫情面前显得低效且价格高昂。已有的DAA药物对耐药性病毒的治疗效果往往不佳，对其他不同种属的新发病毒更是缺少预见性和药效作用。相比较而言，靶向病毒复制所必需的宿主因子的HTA药物具有广谱性和低耐药性的优势。这是因为，病毒作为细胞寄生生物，必须调动一些宿主因子完成病毒的生命周期，这些因子往往被不同的病毒共用，因此具有广泛的抗病毒效果。

嘧啶碱基是病毒复制的必需原料，靶向宿主嘧啶合成的抑制剂是近年来广谱抗病毒药物研究的热点，也是研究最集中的宿主靶点。DHODH催化尿嘧啶从头生物合成，尿嘧啶正是RNA病毒基因组中特有的嘧啶形式。同时，这一途径只有在病毒大量复制的细胞和炎症细胞中异常活跃。武汉大学病毒学国家重点实验室徐可研究组在此前的新冠药物研发中，与华东理工大学药学院李洪林教授团队合作，发现并验证了DHODH抑制剂能够通过抑制病毒复制和调节免疫两种途径发挥广谱抗病毒药效，对新冠病毒、流感病毒、埃博拉病毒、登革热病毒等RNA病毒复制都具有强效的抗病毒作用（以封面论文发表于Protein & Cell. 2020 Oct;11(10):723-739，图1）。

图1. Protein & Cell. 2020 Oct;11(10):723-739当期封面论文介绍该课题前期发现的DHODH抑制剂的抗新冠病毒作用。

DHODH抑制剂抗新冠病毒的论文发表后，得到多国研究学者的跟随性研究，目前已经有3个DHODH抑制剂进入抗新冠病毒的临床试验阶段。该综述详细介绍了DHODH抑制剂老药来氟米特（Leflunomide）和特立氟胺（Teriflunomide）以及多种新设计的候选药物的作用机制和药效（图2）。

图2. DHODH抑制剂阻断病毒复制、抑制细胞因子风暴、促进抗病毒基因表达的三重抗病毒作用机制。

目前，受到LifeArc基金会的资助，由该研究组和华东理工大学联合发现的老药来氟米特（Leflunomide）抗新冠病毒效果正在英国开展国际多中心临床试验，希望能为新冠病毒肺炎临床治疗提供新的用药选择。

论文链接： https://www.mdpi.com/1999-4915/14/5/928

viruses-14-00928-v2.pdf

转载自

https://klv.whu.edu.cn/info/1042/1845.htm