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Medicine Plus | 复旦大学鲁伯埙、费义艳、丁澦/华东师范大学邢栋等综述:ATTECs在药物研发中的展望

已有 4977 次阅读 2024-5-9 16:19 |个人分类:Medicine Plus|系统分类:论文交流

近日,复旦大学鲁伯埙费义艳丁澦,华东师范大学邢栋和Plymouth大学Shouqing Luo教授合作在Medicine Plus上发表综述文章,系统展望了我国原创的靶向降解新技术—自噬绑定化合物(ATTECs)在药物研发中潜在的应用和前景。

靶向降解技术为传统抑制剂无法靶向的致病蛋白所导致的疾病提供了前所未有的解决方案。蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)彻底改变了小分子药物研发领域。PROTAC利用泛素化-蛋白酶体途径来降解目标,但该途径无法降解某些类别的目标蛋白。为了解决这一局限性,科学家引入了自噬连接化合物(ATTECs),利用自噬体蛋白LC3来选择性降解病原蛋白和细胞器。本综述系统探讨了ATTEC这一新兴靶向降解技术,重点介绍了其作用机制和在药物研发中的潜在应用。

自噬作为一种重要的细胞内降解机制,在调节细胞内环境稳态方面发挥着关键作用。利用细胞自噬进行致病生物大分子的靶向降解,具有广阔的应用前景,为疾病治疗开辟了全新的途径。自噬过程涉及多个组分,LC3蛋白参与自噬的全过程,且单独存在即可行使其功能,相比靶向大多数其他自噬过程中的蛋白,筛选或设计靶向LC3的降解小分子具有独特的优势。

文章系统总结了现有与LC3结合的小分子化合物和肽类分子(图1),基于相关分子开发ATTECs降解剂的方法,ATTECs的作用机制,不同类别靶点(特别是神经退行性疾病、肿瘤相关疾病及非蛋白类靶点)的选择策略(图2),验证ATTECs的技术方法、以及ATTEC技术潜在优势和未来展望。

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图1 LC3B与特定配体结合模式的结构比较

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图2 自噬小体绑定化合物(ATTECs)靶向不同病原生物分子或细胞器 (A)分子胶型ATTECs靶向神经退行性疾病中的多谷氨酰(polyQ)蛋白;(B)双功能型ATTECs靶向癌基因蛋白BRD4;(C)双功能型ATTECs靶向癌基因蛋白NAMPT;(D)双功能型ATTECs靶向癌基因蛋白CDK9/cyclin T1;(E)双功能型ATTECs靶向脂滴。

ATTEC技术最吸引人的潜力是可以选择性地降解许多其他靶向降解技术无法降解的靶点。大多数其他靶向降解技术,如 PROTAC、AUTAC、LYTAC和MoDE-A,通常通过蛋白质的翻译后修饰发挥其功能。与它们相比,ATTEC可以绕过这一要求,并具有更广泛的靶点,包括脂滴,DNA/RNA,衰老的细胞器及入侵的细菌/病毒等,这些可能是其他技术无法靶向的。在不断发展的小分子药物发现领域中,ATTEC和其他新兴的靶向降解技术有望显著拓宽潜在的靶点范围。

了解详情,请阅读全文

Yu Ding, Dong Xing, Yiyan Fei, Shouqing Luo, Boxun Lu. Perspectives of autophagy-tethering compounds (ATTECs) in drug discovery. Medicine Plus 2024;1(1) : 100004. https://doi.org/10.1016/j.medp.2023.100004

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