近日，一则消息引发了不少注意：

12月7日，《自然·衰老》（Nature Aging）杂志 公布了这项研究结果：西地那非与AD风险下降69%显著相关！
《伟哥可治疗老年痴呆？为何146个药物全部失败无一特效药？》

这篇文章指出：阿尔茨海默病是世界上最难治愈的疾病，全球有4000万，中国有900万患者，至今不知其发病原因，并且也没有非常有效的治疗药物。其药物研发是全球药物研发失败率最高的领域。目前医学界能做的，是对AD患者尽早干预，即所谓的「三早」——早发现、早诊断、早治疗。

  其highlight了关于老药新用的一个观点：克利夫兰诊所的这个研究，意义其实是超出AD本身的，这个研究方法才是更值得我们借鉴的。在某个疾病的药物从头研究难度很大、屡战屡败时，从老药中进行筛选可能是更有效率的一个方法，这个方法可以用于其他神经退行性疾病、罕见病以及肿瘤药物的筛选。

  除了老药新用，试图颠覆制药工业的AI制药，则应当更加直面疾病，而不是只盯着靶点。
  对于神经精神类疾病的药物研发，业界有一些共识，其挑战和困难主要在于：
1. 神经精神疾病大多病因不明，病人的异质性非常强
2.临床开发阶段，缺乏与疾病相关的biomakers进行临床疗效评估

  这两个问题的本质是一个，就是异质性。病人人群有异质性，说明疾病内有许多不同的subtype，或者可以定义成不同的疾病。探索病人人群的异质性，开发相应的标志物，把一个disease切分成不同的subtype，或者把不同的disease归一到同一个疾病群（其实就是药物重定位的来源）。

    这方面AI技术大有可为。当然这方面的核心能力是基于AI的biology建模，而不光是基于AI的chemistry建模。
    除了Nature aging这篇文章的技术，直接基于临床数据的建模分析也是一个路径。笔者在一个抑郁症项目中，基于800例+临床数据（全基因组DNA甲基化）的建模，筛选天然产物富含的化合物，在动物实验中体现出较好的功效。

    要对异质性的疾病进行建模，面临较大的不确定性。而深度学习技术，强大的feature学习归纳能力，可以为疾病特征表征、药物特征表征提供许多新的潜能。AI深度学习学习得到的features，可能比人工归纳的feature探索更大的可能性，从而达到更好的抓到疾病本质，或者subtype本质的效果。
基于临床数据，对基因网络进行建模，通过非监督聚类将异质性病人分为可用不同药物靶向的亚型，可以实现biomarker和候选药物的同时鉴定。

    对病人进行建模，探索新型subtype和biomarker，给出针对subtype的候选药物，这或许能成为下一个颠覆神经精神类药物研发效率的方向。

    AI制药发展也面临一系列问题，如果能将上述biology建模也纳入范围，从chemistry base的AI制药发展到面向异质性疾病的AI制药2.0，或许能提供一个新的机会。