从网络药理学到能力药理学

熊江辉

 网络药理学从系统生物学和生物网络平衡的角度阐释疾病的发生发展过程、从改善或恢复生物网络平衡的整体观角度认识药物与机体的相互作用并指导新药发现。随着网络药理学的兴起，其整体性、系统性的特点与中医药整体观、辩证论治原则一致，目前已被广泛应用于中药研究。

笔者认为：网络药理学的核心是“多靶点”对“单一靶点”的反思与颠覆，这也是这一概念提出的初心所在。经过多年研究，研究者呈现了许多药物的网络靶标，对药物的作用机制进行了有益的解释。下一步如何基于网络药理学进行药物开发实操？笔者提出如下观点草稿供探讨：

不管靶向一个基因，还是多个基因，药物治疗策略的计算还是需要单一目标。否则，多目标的集成，就需要为每个目标设置一个参数（系数），以形成一个集成的函数。该目标应该是集成的而不是分散的。该目标可能是分子或细胞网络的一个综合属性，以该属性为目标进行药物设计。那么该属性是什么呢？笔者提出了能力本体（Capability Ontology）的概念，抛砖引玉作为讨论的起点。

一、基石假设与定义

第一．追求在时间上的连续性，即可持续性，是生命体与生俱来的本质属性。

第二．能力（Capability），即适应环境的一系列能力的集合，是生命体实现可持续性手段。

结构与功能，是生命科学研究中的两个基本概念。这里笔者把功能定义为对应具体结构体的功能属性，而能力本体capability ontology，则是指跨结构体的功能集合，其本质属性是对未来环境变化的适应能力，以实现其可持续性。

现代生物学与医学研究，聚焦结构及其功能的关系研究，因此其关于疾病的研究视角、药物研发的目标大都是瞄准结构的分析，例如，基因变异的分析、基因转录的变化，都是结构方面的研究。而中医的理论体系中，关于疾病的描述和治疗的目标，则是人的能力。

既然能力本体是生命体的本质属性，它具有哪些基本特征呢？

1)  能力的可持续性。生命体具有对能力进行测试、优化选择、编码、储存的属性，例如，通过DNA载体、表观遗传学机制来实现加载（load）、编码储存（save）。

2)  能力是动态的。由于未来面临的环境具有不确定性，在进化与自然选择情况下，生命体的能力集合，包括适应当前环境，也包括适应未来环境的能力。随着环境的变化，能力集合是动态可变的。

3)  能力是路径依赖的。能力与种群的进化路径、个体的发育环境暴露史有关。适应某种路径的能力，如果突然换另一个环境，可能适应力下降。

二、 为什么能力本体是疾病治疗的靶标？

能力的演化驱动生命体结构、功能的重塑。这是因为适应环境的能力是进化压力的代言人。一个推论是，生命体在进化过程中，吸纳了新的结构，从而获得了新的能力。例如，线粒体的出现，是的细胞获得了高效能力处理的能力。

从结构上看，人体生命体即人体生态系统，至少包括两大要素：人体，微生物。人类疾病是生命体与环境协同演化的结果，它没有好坏之分。生命体中各结构体，例如人体细胞及微生物，均按照其各自编码的能力集合行事。

这里可以得到一个关于癌症的推论。癌症涉及恶性肿瘤与免疫系统的协同演化。恶性肿瘤为了实现其可持续性，会不断进行结构与功能重塑。我们人类对癌症的厌恶是因为恶性肿瘤影响了生命体其他部位的可持续性。癌细胞没有“后眼”，看不到人体死亡了也会影响它们的可持续性，癌细胞只会按照它与生俱来的追求可持续性的能力，按照编程好的能力集合行事。

疾病治疗的靶标，除了靶向结构体，更应着重靶向能力。这是因为能力在时间维度上连续性较高，可变性小。而结构及结构单元的功能，可变性很高。例如，癌症治疗中的耐药性问题。肿瘤一开始对某种化疗后者靶向药物是敏感的，但是随着时间推移，通过代偿的信号通路，会出现耐药性。因此，癌症治疗中，靶向免疫系统，即控制恶性肿瘤的能力，是一种有潜力的方向。特别是，靶向癌细胞的基因突变，由于未来基因突变的不确定性很大，无法预测，因而当前有效的疗法在未来不一定有效。靶向控制恶性肿瘤的能力，提高免疫系统在面对各类未来癌细胞突变的能力，则有望获得疗效在时间维度上的确定性。

进一步而言，药物治疗策略的制定，应充分考虑生命体、药物、时间这三个变量所形成的新系统。许多当前的药物是只靶向当前结构体，没有靶向未来的结构体。药物进入人体，就开始了一个药物与人体的协同演化过程，药物对人体而言，是一个新的“环境刺激”，人体内各个细胞组织系统会按照其自有的逻辑处理药物的刺激，通过结构、功能重塑而适应药物这个环境刺激。靶向单一结构体的单一结构单元，例如基因突变，其效率是较低的，因为结构体会通过重塑对抗外来刺激（药物）。

疾病治疗的靶向能力，应该具有选择性。这是由于生命体在结构和功能重塑中要消耗资源，而资源是有限的。同时，如果靶向的能力集合过大，生命体将减少稳健性。

总之，从目的与手段的角度，能力本体是目的，结构功能的重塑与变化是手段。从变与不变的角度，生命体总是试图维持能力本体的稳定性，而通过结构、功能重塑维持能力本体的不变性。本体是一，治疗应该靶向能力本体，而不是盯着当前所观察到的结构特征。

三、能力本体的可计算性

如前所述，能力本体是生命体对未来环境的适应能力，由于未来环境的不确定性，则当前的能力本体的测量上具有较大的不确定性。

但是，能力本体是可以量化估计的。这里给出几个示例：

1)   通过测量肠道菌群的α-多样性，估计肠道菌群生态系统的恢复力。研究发现肠道菌群的多样性与肠道菌群的稳健性、恢复力相关。恢复力是生态系统保持其状态并从扰动中恢复的特性，菌群的α-多样性可以拟合与预测肠道微生物群的弹性。

2)   通过测量血细胞DNA甲基化，评估人体的抗衰老能力。通过全基因组水平的血细胞DNA甲基化测量，用包括多个甲基化位点甲基化程度的变量可以拟合人的年龄，及预测全因死亡率。这里所包含的甲基化位点涉及诸多免疫系统相关的基因。

     从这个角度，基于前期网络药理学的研究，在网络水平上summarize出各种index，将是能力本体的重要来源。利用人工智能特别是深度学习算法所擅长的discover新feature的能力，将可以定义大量候选的能力本体属性，进而建立能力本体与疾病表型的相关性，获得治疗靶标。

 近年来肠道微生物组的研究日新月异，不断刷新了我们对人体生态系统的认知。“肠道菌群约等于中医的脾的概念”，为中西医思维的融合交汇提供了技术可能。益生元具有调节健康的功能，那么益生元的靶标是什么？益生元给人体提供的是什么？下次我们专门讨论一下这个问题。