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 作者：Ronald A. DePinho，在美国哈佛研究肿瘤的

发表期刊：nature

题目：Telomere dysfunction induces metabolic and mitochondrial compromise

研究背景及内容：端粒异常会引发细胞内p53介导的细胞衰老和细胞凋亡途径，会引起细胞各方面的活动最终慢慢消失，作者发现端粒的异常引发p53活动会使得，与线粒体功能有关的两个蛋白PGC-1a和PGC-1b表达下降，而这两种蛋白对于线粒体的正常功能是必须的，线粒体功能的异常会引发很多疾病，如心肌病、肌肉萎缩、糖尿病等等，这篇文章向我们介绍了衰老后疾病产生的一个模型，也解决了我长期困惑的一个问题：如果是基因异常导致了疾病的发生，那么为什么有些只在老年发生而不再幼年期发生？

作者思路的由来：研究很多的疾病如;肌肉萎缩、糖尿病、心肌病等，它们的发病与多种分子的有关，最终会出现过早的衰老，另外衰老的组织细胞会出现线粒体异常的积累，线粒体DNA异常增加，活性氧ROS积累。过去的研究表明了端粒和衰老的关系主要有两种学说：一种是氧化损伤和修复学说；另一种是端粒学说。现在作者把衰老和疾病发生联系到了一起。

1 作者的实验设计思路

 

作者通过端粒酶基因敲出小鼠构建了纯的端粒酶缺乏的一代和四代小鼠，以野生小鼠为对照组。

作者选取了增殖旺盛的细胞和增殖相对静止的细胞：肠细胞、造血干细胞和肝脏和心脏细胞。

作者在这个过程中研究了小鼠体重变化、饮食变化、运动的变化等。

作者分析了血液中生化成分的变化，特别是与代谢有关的物质。

作者做了解剖，从器官水平观察不同实验鼠的变化。

2 研究发现的相关现象

2.1发现了很多基因的扰动如：氧化磷酸化的基因、SOD1（谷胱甘肽过氧化物酶，与抵御细胞氧化有关）、糖质新生的基因、b氧化等相关的基因表达异常而这些基因收到了PGC-1a和PGC-1b的调节。

2.2 进一步的研究发现，端粒的异常会导致线粒体ATP合成减少，细胞超氧自由基增加等线粒体的功能的异常变化

2.3 作者又做了相关实验，表明了PGC-1a和PGC-1b添加会使得线粒体的先关异常得以恢复，这就得到了一个线性的关系-telomere------PGCs--------与线粒体有关的相关基因。

2.4 作者做到这里就得出结论，那么就没有什么值得赞扬的了，作者又想到了端粒异常导致p53激发，引起细胞凋亡的过程，因此作者就想p53是不是直接调节了PGCs那？于是作者有引进了p53基因敲出的小鼠，通过小鼠之间的交配，得到了terc-/-相关基因和p53-/-都缺失小鼠和只有p53缺失的小鼠，大体重复上面的实验，结果发现了p53缺失的小鼠即使端粒异常也不会产生线粒体功能异常的变化，这就得到了一个新的关系 端粒异常-------启动p53--------抑制PGCs--------抑制与线粒体维持正常功能基因的表达-------线粒体异常引发疾病最终导致衰老。

 

这个过程是一个逐步累积的过程，因为线粒体异常ROS增加，进一步破坏端粒，端粒损伤进一步加剧，进一步引发线粒体的异常，有些疾病的病人器官损伤是很快的，一旦发病后可能就逐渐加剧。

注：真实的研究是相当复杂的，光研究材料附件就多达172张pdf，作者文章中的每一个观点都是用实验验证的，深刻体会到了做科学研究的严谨性。

不明白的问题：在静止细胞，G4代没有出现细胞凋亡，一般的话端粒异常或者线粒体异常都会引发细胞凋亡

 

 

 

结论：现在很多的研究就是把以前的知识给结合在一起，如果A与B有关系，而B与C有关系，那么A与C的关系可能是由B介导的，这是个很简单线性关系，但是生物学中很多的研究就是发现这些关系，寻找解决疾病的新方法。发现规律是需要长期积累的，然后把所积累的知识联系起来，就有可能有新的研究思路。