列出第二篇和第三篇的小节标题，便于回顾和理解。

    第二篇 抑郁症发作的核心机理

一、人脑的功能分区：“理性脑”、“情绪脑”和“本能脑”

二、人脑的功能单位：神经元与神经回路

三、惩罚 or 奖赏：取决于马斯洛五大需求能否得到满足

四、成瘾的奖赏回路 vs受理性调控的奖赏回路

五、抑郁症发作的核心机理——无奖赏回路过度活跃

    第三篇 抑郁症的恶化机理与调控路线

一、压力下的应激反应

二、慢性压力下，焦虑抑郁和大脑退化彼此增强的恶性循环

三、抑郁情绪诱发各种躯体化症状

四、抑郁情绪诱发各种精神障碍

五、抑郁情绪、大脑、躯体、认知、行为和人际关系之间的复杂互动

六、抑郁情绪的调控路线

第三篇 抑郁症的恶化机理与调控路线

一、压力下的应激反应

   情绪的神经回路以杏仁核和前额叶为中心，接收感官刺激，接受认知调控。情绪神经回路输出各种不良情绪，是心理压力的表现。压力激发应激反应。应激反应指机体在紧急压力下，迅速调整能量管理方式，移缓就急，确保能量用于最需要的地方。应激反应主要通过“下丘脑—垂体—肾上腺皮质”轴（简称HPA轴）来应对压力。

   当大脑感受到压力时，压力信号通过HPA轴下行，向位于肾脏的内分泌器官肾上腺发出“释放皮质醇”的信号。皮质醇激素又称“压力荷尔蒙”，能够兴奋神经，提高血压，加速心跳和呼吸，升高血糖，以便给重要的肌肉提供能量。可以想象，在原始时代，应激反应大大提高了我们祖先狩猎和逃生的成功率。应激反应本来是一种应急反应，具有进化适应性价值。

二、慢性压力下，焦虑抑郁和大脑退化彼此增强的恶性循环

   在现代社会，压力成为生活常态。持续压力下，皮质醇激素长期过量释放，进入脑组织。它首先疯狂破坏前额叶神经元的突触，诱发注意力不集中，接着减少神经元数目，导致脑萎缩、思维迟钝。过量皮质醇还会入侵海马，诱导神经元凋亡，久而久之海马萎缩，记忆力衰退。前额叶和海马损伤，进一步削弱认知对情绪的调控，奖赏回路受抑制，无奖赏回路被激活，诱发抑郁情绪。

   在过量皮质醇的刺激下，杏仁核反复过度激活，体积增大，变得对惩罚过度敏感。杏仁核频繁“劫持”理智：越来越多信息，包括许多中性信息和奖赏，不经前额叶的理性加工，直接到达杏仁核，在那里统统被错误地默认为惩罚，动辄激发焦虑、恐惧、愤怒等不良情绪。不良情绪又刺激肾上腺，释放更多皮质醇。

   于是，像几股绳子拧成一条更粗的绳子那样，“黑狗”将自我增强的无奖赏回路、皮质醇分泌失调、认知调控能力下降、杏仁核过度激活这些恶性循环紧紧拧在一起，拧成抑郁和焦虑情绪自我增强的恶性循环，典型的抑郁症（图1蓝线环路）和焦虑症（图1红实线环路）由此形成。焦虑症患者对惩罚过度敏感，可能激活无奖赏回路，转为抑郁症患者（图1绿实线）。

图1. 慢性压力下，焦虑抑郁和大脑退化彼此增强的多个恶性循环，紧紧拧合在一起

   慢性压力导致抑郁症和焦虑症，除了上述由皮质醇分泌失调驱动的路线，还有由血清素减少参与的路线。

   过量皮质醇会破坏大脑里（尤其是前扣带回）的血清素，使决策能力、情绪调节功能和睡眠质量下降，平静、满足、治愈感消失，焦虑、抑郁等不良情绪积累，皮质醇分泌失调，血清素进一步减少（图1红虚线环路）。血清素持续减少，大脑变得对奖赏越来越不敏感。奖赏回路受抑制，无奖赏回路就占上风，产生抑郁情绪。血清素持续减少，大脑还可能变得对惩罚越来越敏感，杏仁核频繁“劫持”理智，遭遇压力时容易产生焦虑情绪（图1绿虚线）。

   于是，“黑狗”手里又多了一条功能为“血清素持续减少”的绳子。这条“绳子”继续加粗上述由自我增强的无奖赏回路、皮质醇分泌失调、认知调控能力下降、杏仁核过度激活拧成的那两条“粗绳”，把人和焦虑、抑郁情绪更牢地绑定（图1）。

   可见，“黑狗”操控了很多股“绳子”，用它们加粗、加固无奖赏回路这股核心的“绳子”。抑郁症发展到这个程度，想不吃药、“靠自己”从中挣脱是非常困难的。这是未充分治疗时，抑郁症复发率高达七成的原因。

   精准地斩断所有“绳子”是一个挑战。科学家还未摸清不同类型抑郁症的精确神经回路和治疗靶点，抑郁症治疗尚处于“摸着石头过河”的非精准阶段。经过目前的规范治疗，仍有20%～35%的患者有残留症状或趋于慢性化[1]。

三、抑郁情绪诱发各种躯体化症状

   心脑身一体。抑郁情绪、大脑退化和躯体病变，彼此增强。抑郁情绪，除了通过扰乱皮质醇、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素等激素和神经递质的分泌，破坏大脑的功能和结构外，还会通过神经—内分泌—免疫调节网络，进一步破坏机体内环境的稳定性，使人体的九大系统——神经系统、内分泌系统、免疫系统、消化系统、运动系统、循环系统、呼吸系统、泌尿系统和生殖系统，都发生功能性障碍，甚至酿成不可逆的器质性病变。

   焦虑症患者的皮质醇和去甲肾上腺素水平偏高，诱导交感神经过度兴奋，出现一系列相应的躯体化症状，如高血压、头晕、头痛、心悸、呼吸急促、便秘、尿频、尿急等。抑郁症患者的皮质醇和去甲肾上腺素水平偏低，情绪低落、思维迟缓，副交感神经过度兴奋，出现活动能力减退、容易疲劳、腹胀、腹泻、反酸、心率过慢、低血压等躯体化症状。在伴有焦虑痛苦的抑郁症者身上，一部分器官受过度兴奋的副交感神经控制，一部分器官则受过度兴奋的交感神经控制，躯体化症状比较复杂。

   图2是最新的躯体化症状自评表，来自2024版的《躯体痛苦障碍临床诊疗专家共识》。在我国综合医院门诊中，躯体痛苦障碍的检出率达33.8%。也就是说，三分之一的躯体不适是情绪引发的。超过50%的躯体痛苦障碍患者合并焦虑和抑郁症，有明显的心理痛苦和行为异常[2]。

图2. 躯体化症状自评表

   躯体化症状中发病最急的是应激性心肌病，也称心碎综合征。这是一种精神刺激引发的急性心肌病，典型症状为急性胸闷、胸痛、心悸、呼吸困难，严重时发生一过性意识丧失。及时就医的话，治愈率高，预后较好。

   躯体化症状中最常见的是胃肠道功能失调。与情绪相关的胃肠道疾病患者，可占消化科门诊量的50%。研究发现，胃肠道系统和中枢神经系统存在密切互动，即“脑肠互动”。例如，大脑感知到压力时，应激反应系统被触发，肾上腺大量分泌皮质醇。皮质醇刺激食欲，诱发暴饮暴食，还会促进胃酸分泌，激发胃食管反流。

   抑郁症患者可能因皮质醇偏低、胃酸分泌减少、消化吸收不良而出现慢性腹泻。慢性腹泻会通过“肠道菌群—肠—脑”轴这一调控机制，激发不良情绪。研究发现肠道菌群与大脑之间有许多潜在的交流途径，血清素是重要途径之一。

   仅有5%的血清素来自中枢神经系统，其余95%来自胃肠道。肠道菌群帮助胃肠道壁上的肠嗜铬细胞释放血清素。这些血清素既能激活迷走神经和感觉神经末梢，促进胃排空和肠蠕动，还能通过血液循环，进入大脑。可见，慢性腹泻通过扰乱肠道菌群，降低血清素的水平，间接激发不良情绪，加重抑郁症状[3]。

   精神分析理论认为躯体化症状可被用作心理防御或潜意识获益的手段。比如，受传统教育文化的影响，儿童青少年抑郁症患者很难直接表达厌学情绪，以躯体功能性障碍的形式表现出来，名正言顺地拒绝上学，则容易多了。

   但是，躯体化症状作为一种心理防御，只能当作“应急”的适应手段。一个人不能长期“应急”。功能性障碍长时间不缓解，可能转变为不可逆的器质性病变。抑郁症患者因此陷入持久的恶劣心境，更容易瞬间崩溃。

四、抑郁情绪诱发各种精神障碍

   抑郁情绪可能诱发各种各样的神经系统功能障碍，如焦虑障碍、睡眠障碍、认知障碍、强迫症、疑病症、进食障碍、成瘾行为、人格障碍、歇斯底里症、帕金森病、精神分裂等等。各种精神障碍又会反过来加剧抑郁情绪。

   例如，为身材焦虑的年轻女性，过度运动、过度节食（严重者患上神经性厌食症），导致营养不良，可继发血清素、多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质分泌异常，诱发抑郁症。抑郁情绪一方面使“努力节食换得苗条身材”这一延迟奖赏发生贬值，另一方面使下丘脑的食欲调控发生紊乱。于是，原先的神经性厌食症患者，很可能变成神经性贪食患者。临床研究发现30%～80%的神经性贪食患者有神经性厌食史[1]。

   神经性贪食症和暴食症都有反复发作和不可控制的暴食行为，且在3个月内平均每周至少出现1次。贪食症和暴食症的区别，在于前者暴食后，有防止“发胖”的补偿性行为，如自我诱吐、滥用泻药、禁食和过度运动等。治疗抑郁症的选择性5-羟色胺（即血清素）再摄取抑制剂，如氟西汀、舍曲林，是治疗神经性贪食症最常使用的药物。

   强迫思维和强迫行为是强迫症的两个主要特征。抑郁症患者的反刍思维，就是一种强迫思维，即头脑中反复出现、持续徘徊或不理性地闯入一些想法和冲动。强迫思维五花八门，过度怕脏、怕受伤害、怕自己会发疯，等等。而伟大的抑郁症患者，却能将纯内耗性的强迫思维，升华为富有创造性的反省深思，比如乔布斯病态地追求完美的产品，牛顿创立对称、精确、有序的物理定律，苏格拉底、尼采神经质地死磕人生的意义。

   最严重的抑郁症患者可能陷入“木僵”状态——一种精神分裂状态，变成一个准植物人。患者的脑干仍有功能，可以调控呼吸、心跳、血压等基本生理过程，但是“理智脑”和“情绪脑”处于深度抑制状态，意识模糊、思维凝固、表情空洞、躯体僵化。木僵状态的抑郁症患者无法与外界沟通，处于“社会死”状态。

   进化论者认为“木僵”是大脑对刺激，作出最孤注一掷的自我保护。的确，进入木僵状态的患者，连自杀的念头都无法形成，更谈不上实施了。临床上，“木僵”患者用药后，木僵状态刚得到改善时，是自杀风险最高的阶段。

   心、脑、身深度关联。“心境恶劣→大脑损伤→生理机能下降→心境更加恶劣”的恶性循环，就像“黑狗”挖的一个陷阱，把身心俱疲的抑郁症患者深深困住。

五、抑郁情绪、大脑、躯体、认知、行为和人际关系之间的复杂互动

   抑郁情绪有两种类型：内源性和反应性。内源性抑郁看上去像“无因”抑郁，没有躯体、心理和人际关系方面的内外界刺激因素，大脑依旧进入抑郁状态。内源性抑郁可能由于大脑对无奖赏过于敏感或失衡[4]。

   反应性抑郁是应激诱发的抑郁情绪，诱因众多，来自躯体、大脑、认知、行为和人际关系等内外环境。来自身体内部的诱因，如青春期、生产期和更年期激素水平剧烈波动，药物（如降压药利血平）的副作用，大脑和躯体的疾病，帕金森病、癫痫等精神障碍等，均能诱发神经递质紊乱，损害大脑的功能，甚至破坏大脑的结构，引发抑郁情绪。

   反应性抑郁的心理诱因源自认知偏差。认知是我们的信念、态度和思维方式，决定了我们如何看待发生的事情。控制不住的胡思乱想、反刍不愉快的感受和想法，将我们拖入“认知偏差→焦虑、抑郁→行为异常和（或）社会关系恶化→更多认知偏差→更加焦虑抑郁”的困境无法自拔。

   容易导致和加剧焦虑、抑郁的胡思乱想模式主要有七种：

1.看问题绝对化，非黑即白。

2.眼里只有负面因素，怀疑和忽视正面因素。

3.主观臆断，情绪化推理——把情绪当成事实，开展错误的推理。

4.片面夸大后果或灾难化。

5.归因偏见造成心理错觉，明明是好事或中性的事，却歪曲成坏事。

6.对人对事的期望不切实际或过于僵化。

7.自我否定。

   反应性抑郁还有行为方面的诱因。许多不健康的行为，如过度节食导致饥饿和营养不良、暴饮暴食导致肥胖、滥用酒精和可卡因、户外活动不足等，也会通过扰乱机体功能，诱发神经递质紊乱、激发大脑的无奖赏回路，进而引发抑郁情绪。

   行为还会通过影响认知评价，间接导致抑郁。比如有位年青人在生活中遇到了一点挫折，郁郁寡欢中，他偶尔读到了叔本华的《论人世的痛苦》，被“除以受苦为生活的直接目的之外，人生就没有什么目的可言”这句话击中，从此更加悲观，最终患上抑郁症。

   反应性抑郁症的另一大诱因是人际关系。广义上讲的人际关系，包含社会关系和文化制度模式。人际关系诱发抑郁的路线有三条，一条直接路线，两条间接路线。直接路线指与人际关系相关的惩罚或无奖赏，如失去所爱的人、求偶被拒、个体之间的等级冲突、孤独、内卷压力等，直接诱发抑郁情绪。

   人际关系诱发抑郁的第一条间接路线，是人际关系调控个人行为，后者进一步改造神经系统和内分泌系统——情绪发生的生理学基础。过度节食诱发神经性厌食症和抑郁症，就是一个常见的例子。“苗条崇拜”这一畸形的审美文化，操纵了我们的进食行为，进而诱发抑郁情绪。

   又比如，研究发现维生素D可以促进合成多巴胺和血清素，减轻炎症反应对大脑神经元的损伤，减轻大脑神经元的氧化应激损伤，进而减少抑郁情绪的发生[5]。然而，中国人以白皮肤为美，流行过度防晒。不少年轻男女，出门就是“悍匪式”防晒。没有充足的日光，皮肤无法合成足够的维生素D，抑郁发生的风险就提高了。

   人际关系还可以通过影响认知评价，间接诱发抑郁情绪。比如，父母向孩子灌输要事业有成、职业体面、收入高的观念。孩子成人后，当生活境况达不到这些标准时，他越认同父母灌输的观念，就越觉得不快乐。

   将以上文字综合一下，就会发现情绪、大脑、躯体、行为、认知、人际关系以及生活事件之间，存在着一个复杂的相互作用网络，网络中分布着各种各样的相互作用路线（图3）。图4上部是一条加剧抑郁情绪、破坏社会关系的循环互馈路线，图4下部是一条从外部获得帮助、疗愈抑郁的互动路线。

图3. 情绪、大脑、躯体、认知、行为和人际关系之间的复杂互动

图4. 加剧抑郁的循环互馈路线和疗愈抑郁的路线

   每个人在他人生的不同阶段，为适应不同的生活情境，沿着相互作用网络中的不同路线徘徊前进，并在徘徊前进中不断塑造自己的人格，形成相对稳定的情绪表达、行为特征和认知方式。

   所有的人生道路上，都密布抑郁的诱因。我们一不小心就会被“黑狗”盯上。黑狗先用欲望“放蛊”，在人脑里激活无奖赏回路。同时通过扰乱神经递质和皮质醇的分泌，破坏杏仁核、海马、前额叶的功能，不断强化无奖赏回路，让人终日抑郁。再利用身心的深度关联，挖一个“心境恶劣→认知偏差→生理机能下降→心境更加恶劣”的恶性循环陷阱，让人身心俱疲。最后，“黑狗”利用情绪、大脑、躯体、行为、认知、人际关系之间的相互作用网络，让抑郁症患者的人际交往日益困难，一步步丧失社会功能。

六、抑郁情绪的调控路线

   抑郁情绪源自大脑、躯体、认知、行为和人际关系之间的不良互动。因此，抑郁情绪的调控路线有三条。一是自上而下，通过“理性脑”的认知评价，有意识地调控“情绪脑”和“本能脑”，抑制无奖赏回路过度活跃。

   二是自下而上，通过正念冥想、运动、抗炎饮食、拥抱爱抚、听音乐、晒太阳、熏香等行为，帮助调节大脑神经递质的平衡、激活奖赏回路、减弱杏仁核活动、修复大脑损伤；同时增强躯体的各项机能，降低不良情绪诱发躯体功能障碍的风险，避免陷入身心俱疲的恶性循环。

   第三条路线是直接路线，即应用药物和电、磁刺激，直接改变大脑神经递质的浓度，兴奋或抑制局部大脑皮质的功能。中药还有改善躯体化症状的功效。

   前两条路线，即认知和行为路线，属于日常的情绪调节方法，也用于轻度抑郁症治疗。情绪调节可以自主进行，也可以在他人的帮助和影响下进行。正确评估危险和威胁的真实性与严重程度，分清需求和欲望，设置一个现实和均衡的目标——换句话说，让“黑狗”没有机会“放蛊”，是认知调控的核心任务。

   认知调控的具体策略包括回避不利的情境、接近有利的情境、控制和修正生活的情境、转移注意、更新认知评价、合理宣泄、自我暗示等。抑郁症患者打造一个属于自己的社会支持系统，是治疗的重要保障[6]。

   成功的认知调控，依赖于一个人的情绪智力。情绪智力不同于情商，前者的定义是“个体监控自己及他人的情绪和情感，并识别利用这些信息指导自己的思想和行动的能力”，后者是“个体的重要生存能力，一种发掘情绪潜能、运用情绪能力影响生活各个层面和未来人生的关键品质”[6]。可见，情绪智力强调自我调节的能力（图5），情商强调影响他人的能力（图6）。

图5. 情绪智力的结构，引自文献[6]

图6. 情商的构架，引自文献[6]

   第三条路线，即应用药物和物理方法，属于治疗方法，详见《精神障碍诊疗规范》（2020年版）[1]。一般认为，中重度的焦虑症和抑郁症患者必须吃药，而且要足量、足疗程治疗。  

   目前治疗抑郁症尚处于反复试错的非精准阶段。超过1/3的重度抑郁症患者和大约1/2的广泛性焦虑症患者对一线治疗药物没有反应[7]。

   近年出现的抗抑郁药物基因检测，评估患者对各类抗抑郁药物的反应和副作用风险，有助于制定个性化的治疗方案，使治疗有效的可能性升高30%，达到缓解的可能性升高50%[8]。不少研究团队正在探索如何利用生物学标志物，鉴别诊断抑郁症和双相障碍[9]。前不久，《自然·医学》杂志发表了斯坦福大学团队的一项研究成果，该研究通过对区域神经回路功能障碍评分的聚类分析，确定了抑郁和焦虑的六种生物类型[8]。未来有望通过多维度临床工具，制定出精准的抑郁症治疗方案。

参考文献：

[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 精神障碍诊疗规范（2020年版）. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202012/a1c4397dbf504e1393b3d2f6c263d782/files/763f4289c2304524a429b79370cb56f3.pdf

[2]中国医师协会精神科医师分会. 躯体痛苦障碍临床诊疗专家共识（2024年版）. https://mp.weixin.qq.com/s/8vTwN1sadB-6FJsela8AqA

[3]搜狐网.血清素是怎么产生的，其过高和过低与我们情绪和胃肠健康有哪些关联？https://www.sohu.com/a/774866800_120511723

[4]艾德蒙·罗尔斯. 脑、情绪与抑郁.华东师范大学出版社，2021.

[5]丁香园精神时间.维生素D与抑郁症：一种潜在关联.

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzkwNDkxNA==&mid=2650715770&idx=1&sn=d8ad173aec8e08f7e903d140569872d8&chksm=86a36637caec2dc3b02d28db1050ac7701eb47c8d46a2f974f52185efd61a29288010867fe9a&scene=27

[6]彭聃龄，陈宝国.普通心理学(第6版). 北京师范大学出版社,2023.

[7]腾讯网.《自然·医学》：斯坦福团队确定6种抑郁症生物型，有助于抑郁症的个性化精准治疗！ https://new.qq.com/rain/a/20240618A07FRX00?suid=&media_id=

[8]搜狐网.使用基因检测，找到最合适的抗抑郁药 | APA 2018 https://www.sohu.com/a/231295973_183834

[9]搜狐网.鉴别抑郁症和双相障碍，生物学标志物能帮忙吗？https://www.sohu.com/a/362548664_120051629