心力衰竭（HF）是全球常见的健康问题，其发病率和死亡率持续上升。尽管治疗有所进步，但结果常不尽人意。心脏重塑涉及心脏结构和功能的复杂变化，包括生理适应和病理改变。生理重塑是正常适应性反应，而病理性重塑则是对疾病的不良适应，如高血压或心肌梗塞，导致心脏功能障碍。成纤维细胞（CF）在维持心脏结构中起关键作用，其激活和转分化为肌成纤维细胞会促进病理性心脏重塑。转化生长因子-β (TGF-β) 等因子通过转录因子调节这一过程。TEAD1是一种重要的转录因子，在心脏重塑中上调，并在成纤维细胞中发挥作用。2024年发表在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF 39.3）上题为TEA domain transcription factor 1(TEAD1) induces cardiac fibroblasts cells remodeling through BRD4/Wnt4 pathway的文章旨在探讨TEAD1在心脏重构过程中的作用。

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主要的结果

TEAD1表达因人类和小鼠病理性心脏重塑而升高

为了确定与心脏重塑相关的潜在关键调节因子，作者对接受主动脉横缩（TAC）或血管紧张素II（Ang-II）输注4周的小鼠的心肌样本进行了RNA测序（RNA-seq）分析。结果发现TEAD1尤其显着升高。为了确认RNA-seq结果，在TAC手术或Ang-II输注后，在野生型（WT）小鼠中进一步评估了TEAD1表达。一致地，心肌TEAD1 mRNA和蛋白质水平在TAC和Ang-II输注后4周增加。接下来，作者确定TEAD1表达的这些变化是否也发生在肥厚型心肌病（HCM）患者中。正如预期的那样，TEAD1的表达在HCM中上调。总而言之，这些结果表明转录因子TEAD1可能与病理性心脏重塑的发生有关。本文作者：美捷登Rocia，转载请显著申明来源。

 CF中的TEAD1敲除可改善TAC和Ang-II诱导的心脏重塑和功能障碍

接下来，作者探讨了TEAD1敲除对小鼠的体内影响。通过将TEAD1-floxed (TEAD1 ^{fl/ fl}) 小鼠与col1a2-cre/ERT小鼠杂交产生CF中TEAD1的敲除（TEAD1 ^{fl /fl} col1a2 ⁺），从而允许他莫昔芬（TAM）诱导CF中TEAD1的缺失。TAM给药5天成功降低了TEAD1 ^fl/fl col1a2 ⁺小鼠CF中TEAD1的表达，TEAD1 ^fl/fl col1a2 ⁺小鼠中心房钠尿肽（ANP）、脑钠尿肽（BNP）和β-肌球蛋白重链（β-MHC）表达也显着受到抑制。接下来作者研究了TEAD1缺陷是否可以在神经体液心脏应激反应中引发类似的心脏保护作用。TEAD1 ^fl/fl col1a2 ⁺小鼠中的ANP、BNP和β-MHC表达也显着受到抑制。这些结果表明，CF中的TEAD1缺陷有效地阻止了TAC和Ang-II输注引起的心脏重塑。

TEAD1通过含溴结构域蛋白4 (BRD4)/Wnt4信号通路调节CF分化

为了充分了解TEAD1介导的心脏重塑的分子机制，作者接下来进行了全基因组RNA测序，以确定NMCF（新生小鼠心脏成纤维细胞）中TEAD1敲低和过表达引起的转录组变化。值得注意的是，基因集富集分析（GSEA）显示，Wnt信号通路因TEAD1敲低而显着下调，而因TEAD1过表达而显着上调。在调节Wnt信号通路的差异基因中，作者发现Wnt4在si-TEAD1中显着下调，而在TEAD1-OE中上调。此外，作者使用现有的CF特异性TEAD1敲除小鼠并注射AAV9-Tcf21-Wnt4来观察CF中Wnt4的过表达是否会阻断TAC后TEAD1敲除提供的保护。注射 AAV9 后，CF 中 Wnt4 的表达显着上调。Wnt4过表达阻断了TAC后TEAD1敲除的保护作用。

为了进一步研究TEAD1通过Wnt信号通路诱导CF分化的机制，作者进行了MS来鉴定与TEAD1特异性相互作用的蛋白质。在共纯化的蛋白质中，BRD4（CFs分化的重要调节因子）被发现在纯化的蛋白质复合物中富集。进行免疫共沉淀测定以确认CF中TEAD1和BRD4之间的这种直接相互作用。接下来，作者测试了BRD4是否直接调节Wnt4的表达，从而影响下游Wnt信号通路和成纤维细胞转化。总而言之，TEAD1和BRD4以溴结构域依赖性方式相互作用来控制 CF 的分化，这表明BRD4可以通过与TEAD1组合优先靶向特定基因组位点。

 主要的结论

成纤维细胞衍生的TEAD1是小鼠病理性心脏重塑的重要调节因子。此外，研究结果强烈表明针对TEAD1/BRD4-Wnt4信号通路的干预可能是治疗病理性心脏重塑和心力衰竭的潜在有效策略。

 参考资料：

Song S, Zhang X, Huang Z, Zhao Y, Lu S, Zeng L, Cai F, Wang T, Pei Z, Weng X, Luo W, Lu H, Wei Z, Wu J, Yu P, Shen L, Zhang X, Sun A, Ge J. TEA domain transcription factor 1(TEAD1) induces cardiac fibroblasts cells remodeling through BRD4/Wnt4 pathway. Signal Transduct Target Ther. 2024 Feb 19;9(1):45. doi: 10.1038/s41392-023-01732-w. PMID: 38374140; PMCID: PMC10876703.