保持好奇勇于探索

前情回顾：“保持好奇，勇于探索”——专访拜耳全球医学事务资深肿瘤医学主任余坚博士（上）

人物简介：余坚，出生于北京。1980 年考入四川医学院六年制医学系，1986 年毕业于华西医科大学。毕业后在北京安贞医院任住院医师。1989 年秋赴美留学。1995 年 5月毕业于麻州药学院， 获药理学博士学位。自1996 年1月至今，先后在罗氏制药，新基和拜耳药业从事新药临床研发和医学事务的工作。现任拜耳全球医学事务资深肿瘤医生医学主任，负责靶向和免疫抗癌药物在治疗实质性肿瘤的医学策略和临床拓展

Q:关于职业生涯发展，您有什么心得想和青年科研工作者分享的？
A:在职业发展上，首先要有独立的思想，知道自己所求，用正确的方法完成自己认为正确的事情，不断寻找机会，积极参与和不断扩大职责。在个人发展上，保持好奇，努力学习， 培养自我适应的能力，减少个人感情用事，不抵触反馈，听取意见并保持多样性。

Q:回顾这些年，您觉得最有意义或引以为豪的工作（或科研）成果有哪些？
A:于1996 年1月加入罗氏药业（Roche） 从事肥胖症蛋白的研究工作。尽管研究项目非常有趣，我还是想从事临床研究。那时候，我对新药的临床研究一点不懂。其实，没有很多人懂， 毕竟当时美国食品药监局（FDA）并没有像如今一样建立并公布完善的规范（Guidelines），当时人们很难在网上找到相关规范来指导自己的工作，大家都按照公司的标准操作规范（SOPs）开展工作。
在 1997 年 8 月，罗氏研发治疗败血症的来那西普（Lenercept）遇到瓶颈，需要一个完成住院医生训练的医师审核分析临床三期实验数据。经过两轮面试，我终于如愿以偿拿到临床科学研究员的工作，算是心想事成。离开实验室坐进办公室，首先拿到手上的是 27 本操作规范， 开始半工半读模式。一年后接手聚乙二醇干扰素 α-2a （派罗欣，Pegylated IFNα-2a，Pegasys）合用利巴韦林 （Ribavirin，Copagus）治疗丙型肝炎的临床研发项目。 
1998 年 6月，我，注册经理和市场经理西装笔挺地前往约翰普金斯大学医学院启动二期临床实验（图3）。随后我和七名医生和临床科学工作者一起策划了阶梯式研究计划，提前开展了三期实验。在分析三期实验结果中，我们发现早期病毒学应答可以预测治疗效果， 病人在接受 12 周派罗欣合用利巴韦林（实验要求治疗 48 周）的治疗后，大部分（65%）病人会维持病毒学反应。经过团队和其他部门的协同努力，我们成功地提前提交了联合用药的上市申请。

栏目介绍：《医学研究与发表》人物专访栏目， 诚邀国内外医学领域的知名专家或学者，以专家的个人成长、求学经历、科研生涯及职业发展为基础，通过真实的故事和风采展示，给予青年科研人员相应的参考或建议，通过亦师亦友的对话方式增进学习与交流，对青年科研人员如何做好自己的科研生涯和职业规划有很好的启迪作用。

图3 Springer旗下BioDrugs上发表的临床二期实验 （图片来源：https://link.springer.com/article/10.2165/00063030-200216020-00004）

丙肝病毒感染是威胁全球人类健康的一个严重疾病，据统计全球有大约八千万人受丙肝病毒感染。如果不加以治疗，70% 患者会转变成慢性肝病甚至引发癌变，也导致了很多病人最终需要肝移植治疗。自 1986 年以来，干扰素是治疗慢性丙型肝炎的首选治疗，然而病毒持续应答率（Sustained Response Rate）只有 8-9％。干扰素没有解决治疗丙肝的基本问题。
派罗欣合用利巴韦林治疗48 周可使平均病毒持续应答率（停止治疗后 4 周，血液中检测不出病毒 感染）达到 56％。派罗欣合用利巴韦林治疗丙肝方案于 2002-03 年获得美国和欧洲的上市批准，每年约有 13 亿美元的销售额，也意味着成千上万的丙肝感染患者得到治疗，避免了疾病恶化，有效地降低了后继的转发肝癌可能性。
2011 年以后，直接对抗丙肝病毒（Direct-Acting Antiviral，DAA）的口服药相继问世，联合使用派罗欣、利巴韦林和 DAA 治疗使丙肝患者病毒应答率高达 90％。随着这些新治疗药物和方案的问世， 美国疾病控制中心（CDC）的 John Ward 医生于 2014 年发文宣布：“经过二十五年卓越的科学进步，一种威胁人类生命的疾病（life threatening disease）- 丙型肝炎基本上可以治愈了（cure）”。
接着在 2017 年全口服的 DAA 问世，这些口服药不仅耐受性更加良好，它们单独或者和利巴韦林合用治疗丙肝时，部分基因型患者的平均病毒持续应答率更高达 95％以上。鉴于 DAA 的优越的治疗功效，良好的耐受性和安全性，全口服 DAA 治疗逐渐替代干扰素成为一线首选治疗，而派罗欣合用利巴韦林方案则成为 DAA 治疗失败的备选治疗方案。 
在推动派罗欣合用利巴韦林临床研发过程中，从优化化学到更理想的药理，从快速运作临床实验到有效推动市场策略，都令人振奋不已。对于我来说，直接参与并推动了一个科学进步，使一种对人类具有生命威胁的疾病得以控制，同时作为通讯作者把临床实验结果发表在《新英格兰医学杂志》上（图 4），在自己的医学职业发展中画上完美的一笔，对自己来说是一种骄傲和满足，也是感谢华西医科大学和麻州药学院给予我的教育，递交最好的答卷了。

图4 作为通讯作者将临床实验结果发表在《新英格兰医学杂志》上（图片来源：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa020047）

Q:对于现在从事医学研究的青年工作者，他们往往在选择学术界或工业界的工作时很迷茫，您有什么建议吗？
A:对于一个从事医学研究的年轻学者来说，尤其是刚刚毕业的学子们，对于学术界的操作应该有些了解。但是，一般说来， 年轻学者不是很清楚自己能在工业界做些什么，也不是很清楚工业界想要什么，更不清楚怎么才能进入工业界，于是在选择学术界或工业界的工作时， 应该是有些迷茫。
学术界和工业界对科学的理解和追求是一致的， 但是两者对个人事业发展的差别很大。一般说来， 学术界帮助我们建立了追逐科学研究的热情，而工业界却把这份热情延续并集中在工业界感兴趣的目标上，也许这个目标并不是你的初心。如果工业界的 目标就是你的选择和喜欢做的事情，那么祝贺你！我帮助过不少年轻学者进入工业界，这些学者的共同特点是他们非常清楚他们想要什么，并且没有丝毫 犹豫而为之努力，而不是患得患失。
所以，第一个建议是“扪心自问”，你要清楚你想做什么？在大学的实验室里，你可以孤立地工作，相比之下工业界更加体现团队精神。工业界有很多不同部门，在为同一个产品的研发而从事不同的工作。比如在肿瘤制药业，一个新药的上市需要早期细胞和动物研究、药代药动学、毒理学、生物标记、临床研发、药品注册、实验运作管理、实验数据分析和管理、 安全警戒，还有后期的市场、医学事务部门的协同。

第二个建议是“认识自己”，你要清楚你能不能愉快而有效地与人交流？对比学术界，工业界需要更高地满足市场需求， 做事需要更加规范，同时工业界有更好的资源。因为整个公司和研发团队都是为了一个目的而不遗余力， 所以你有相对宽松的经费，也更容易从研发团队那里学到智慧，而你的智慧或贡献以及任何发明也不能视为己有。尽管如此，在团队环境里，你完全可以展示自己的才能，参与或管理很多项目从而不断激发你的热情，同时拥有更多甚至多样化的职业发展机会。

第三个建议是“放弃出名”，你要清楚你能不能放弃追求个人成名成家的梦想？