细胞有记忆吗？

作为一个完整的生物个体，记忆是其应对周围环境、维持生存的所必要的基本功能。对高等生物而言，记忆学习的基础。那么作为生物体基本构成单元的细胞是否也有记忆呢？答案是肯定的，但是，此记忆非彼记忆也。对于复杂的多细胞生物或高等生物而言，记忆常由特化的专门组织或器官来完成，如神经系统，其过程极其复杂，不是这里要讨论的。细胞的记忆则是由自己独立完成，它主要通过给基因挂上各种形式的记忆标签来实现的，这些标签又被称为“表观遗传学信息”。

我们知道，对于有性生殖的多细胞生物，机体的每一个不同的细胞都是来源于一个共同的祖先-受精卵，受精卵经过分裂和分化，形成各种组织细胞，最终组合成一个完整的个体。受精后3-5天形成的胚胎（又称囊胚）囊内的每一个细胞都可以单独发育成一个完整的个体，这就叫发育的全能型，或分化的全能型。能分化形成新的组织细胞类型的细胞，就是干细胞。当然，能够自我更新也是称之为干细胞一个必要的条件。干细胞是生命的原始“种子”细胞，在体内可以形成为各种组织细胞甚至器官和完整的生命体，因此具有潜在巨大的生物医学价值。

经过漫长和复杂分化历程形成的各种组织细胞的命运最终被定格：或是肌肉细胞、或是皮肤细胞等，细胞牢牢地记住了自己的分化经历，并终生严格维持自己最后的身份，而这些记忆是以表观遗传学信息形式储存。命运似乎不能任意改变的，这就是人们一直认为的“分化过程是不可逆”（而在植物，分化过程是可逆的，因此可以将植物任何部位的组织切下一块形成完整的植株）。这一观念直到1997年克隆羊多莉诞生才被彻底扭转。克隆多莉羊的技术被称为核移植技术，就是从供体羊（多莉的父亲或母亲）的身体取出单个体细胞，将细胞核吸出，移植到去除细胞核的卵子，让体细胞的细胞核载在卵子的细胞浆中逐渐忘掉分化过程所形成的成长记忆，将记忆回零以便重新开始，又叫“重新编程”。鉴于细胞核移植还涉及卵子的来源和使用，也一定程度存在伦理因素的制约。

于此同时，科学家们开始尝试用分子生物学方法直接对体细胞进行“重新编程”，使其回归到胚胎干细胞的状态。这在一开始被看做是不可能实现的任务（impossible mission），日本的山中伸弥实验室是最早啃这块硬骨头的人。

２００７年，日本的山中伸弥实验室和随后美国Thomson实验室分别宣布通过组合特定四种控制细胞增殖和分化的基因人为表达实现将体细胞(普通皮肤细胞)成功地转化为干细胞的方法，被称为诱导多功能干细胞，又名iPS (Induced pluripotent stem cell)细胞。

 iPS技术绕开了胚胎干细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍，因此在医疗领域的应用前景非常广阔，于是iPS研究一时风起云涌，成为生物医学研究的最前沿热点，诱导技术在不断发展和成熟，先有基因转染，到后来的蛋白因子鸡尾酒，再后来又有华裔科学家丁盛的化学小分子组合技术等等。

仅管各个实验都声称有通过各种方法诱导获得的干细胞和胚胎干细胞完全一样，但是人们仍然会心存疑虑：体细胞的原有记忆是否真正被完全抹去，可以完全重新开始？因为残存的记忆会引导或干扰干细胞的分化行为，恰如一个有着长久偷窃行为记忆的人可能不自觉地会对别人的口袋感兴趣；而一个有着毒品成瘾记忆的人可能在绝望或沮丧时可能更容易想到毒品。在 7月19日Nature和其姊妹期刊Nature Biochenology分别发表了来自美国多个不同实验室的研究结果，证实了这个担忧并非杞人忧天。

首先，由哈佛的学和约翰霍普金斯大学的两个著名实验室合作，比较了早期iPS和体细胞核移植获得的干细胞在表观遗传标记上的变化，如DNA上的甲基化，结果发现，早期的iPS细胞仍然残存一定数量的甲基化，说明iPS憨部分保留着原有的记忆，而这些表观遗传学记忆必定影响细胞的分化过程中的行为。

另外发表在Nature Biochenology的是由多大六个实验室的合作研究的结果。该研究比较了不同组织来源的体细胞在经过标准的诱导方法获得iPS后在分子水平和分化行为上的差异。细胞的特征和功能取决于其多种基因的表达状态（表达或不表达，或表达水平），而这些基因的表达状态就是细胞的基因表达谱，相当于细胞的“脸谱”，基因芯片技术是描述细胞“脸谱”的一个主要技术。该研究发现：不同来源的细胞制成的iPS基因表达谱差异很大，说明这些细胞还都保存着过去的记忆。将这些不同细胞来源的iPS在培养瓶内进行诱导分化实验，结果发现， iPS倾向于分化成它们原有的、或谱系接近的细胞类型，例如，从造血细胞来源的细胞诱导形成的iPS在培养瓶内很容易就可以诱导分化成造血来源的细胞，但很难形成神经系统的细胞。也就是说这些残存的记忆更容易引导这些细胞想到或回到过去的“往日情怀”（The Way We Were）。

iPS的“往日情怀”是阻碍其多向分化的障碍，这两篇报道着也实让我们虚惊了一场。所幸的是，这种记忆也并非多么顽固。时间可以淡化或抹去记忆：如果把iPS在培养瓶中再继续培养几星期，或者几个月，那么他们原来的记忆印迹就将逐渐消失，恰如芭芭拉.史翠珊所唱歌词中期望的：“让时间重写记忆，让一切重新开始”。

iPS 的前景依然是光明的，虽然还有很长路要走，而干细胞向实际应用可能还有更长的路要走。期待着这么一天，成熟的干细胞技术的能帮助那些饱受病痛折磨的人们“驱走梦魇，重新开始”。

文章链接

http://www.nature.com/nature/journal/vnfv/ncurrent/full/nature09342.html

（http://www.nature.com/nbt/journal/vaop/ncurrent/abs/nbt.1667.html）

The Way we were

memories light the corners of my mind

misty water color memories

of the way we were

scattered pictures of the smiles we left behind

smiles we gave to one another

fore the way we were

can't it be that it was all so simple then

or has time rewritten every line

and if we had the chance to do it all again

tell me would we, could we

memories maybe beautiful and yet

what's too painful to remember

we simply choose to forget

so it's the laughter, we will remember

whenever we remember the way we were