PBP型硫酯酶Ulm16催化环肽生物合成的探究

李晗冰¹，徐畅^2,3，夏奕琳婷¹，唐志轩¹，周永军^2,3，石婷¹

（1.上海交通大学 生命科学技术学院 微生物代谢全国重点实验室，上海 200240；2.上海交通大学医学院 仁济医院 药学部，上海 200127；3.上海交通大学医学院 临床药学院，上海 200025）

摘要：环肽类化合物因其独特的环状结构与优良的生物活性，已成为药物研发领域重要的候选药物来源。Ulm16是一种青霉素结合蛋白型（PBP型）硫酯酶，能够催化多种线性肽在N端与C端残基之间发生大环化反应。然而，其识别选择性机制尚不明确。本研究通过整合分子对接、分子动力学模拟及理性设计等方法，比较分析了Ulm16与其线性六肽底物（WLA-B1）和八肽底物（SGM）之间相互作用模式的结构差异。研究表明，Ulm16活性口袋中氧阴离子穴（Ser71/Thr299）与Arg431的协同相互作用能够稳定六肽底物WLA-B1的C端和N端，这对于其高效发生大环化反应至关重要。相比之下，八肽底物SGM由于缺乏关键的氢键网络，其预反应状态的占比降低。基于结构分析，我们理性设计了一系列突变体（A225S/G226E/D147V/S144F/L300G）以优化底物结合。其中，A225S突变体环化六肽底物WLA-B1的产率较野生型提高了1.3倍。本研究建立了从底物加载到催化大环化的计算方法，阐明了Ulm16底物选择性的分子机制，并为理性设计高效环肽生物合成酶提供了重要的理论依据。

关键词：环肽，青霉素结合蛋白，硫酯酶，分子机制，理性改造

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Cite this article

Li, H., Xu, C., Xia, Y. et al. Exploring the Biosynthesis of Cyclic Peptide Catalyzed by the PBP-Type Thioesterase Ulm16. J. Shanghai Jiaotong Univ. (Sci.) (2026). https://doi.org/10.1007/s12204-026-2928-7

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