自上世纪70年代以来，果葡糖浆(high-fructosecorn syrup, HFCS)（常用的“HFCS 55”即含55%果糖与45%葡萄糖）开始工业化生产，并广泛应用于食品和含糖饮料(sugar-sweetened beverages, SSBs)中，人群果糖的摄入量剧增。而果糖的过量摄入与肥胖、糖尿病和脂肪肝（NAFLD）等代谢性疾病的发病率不断上升密切相关[1]。流行病学资料提示果糖的摄入量与结直肠癌等多种肿瘤的发生、进展和转移呈正相关。2023年8月，哈佛医学院团队发表在JAMA上的一项流行病学研究显示：与从不喝含糖饮料或每月饮用少于3份（每份355毫升）的女性相比，每天饮用1份或更多含糖饮料的绝经后女性，患肝癌风险增加85%，死于慢性肝病的风险增加68% [2]。然而有研究提示，高果糖摄取会导致肝癌细胞ATP耗竭(ATP depletion)、ROS和脂质的异常累积，抑制肝癌细胞体外增殖并诱导细胞凋亡[3]。此外，肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)中果糖分解代谢的关键酶KHK和ALDOB失活或低表达，导致其经典的果糖代谢明显减弱[4-5]。因此，高果糖饮食是否促进肝癌进展仍缺乏足够的实验证据，其具体的分子机制尚不明确。

    2023年10月4日，重庆医科大学在代谢领域权威期刊Cell Metabolism上在线发表了题为“High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate”的研究论文[6]。周鹏博士、常文译博士、龚德敖硕士和夏杰副研究员为论文共同第一作者；黄爱龙教授、唐霓教授和汪凯副研究员为共同通讯作者。该团队在多种小鼠肝癌模型中证实高果糖具有促进肝癌进展的作用，揭示了果糖的肠道菌群衍生物——乙酸盐增强O-GlcNAc糖基化修饰促进肝癌增殖的分子机制，为合理使用添加糖、防治代谢性疾病发生发展提供了重要的理论依据和新思路。

    该团队首先利用多种化学诱导（DEN/CCl₄）和基因缺陷（Pten cKO）的小鼠肝癌模型，明确了高果糖促进小鼠肝癌的进展。随后通过代谢组学发现，高果糖诱导小鼠肝癌组织中氧连-N-乙酰葡萄糖胺修饰（O-GlcNAcylation）的供体底物——尿苷二磷酸-N-乙酰基葡萄糖胺（UDP-GlcNAc）水平显著升高。UDP-GlcNAc作为己糖胺生物合成途径 (HBP) 的最终产物，能感知细胞营养状态与代谢应激等，并通过乙酰葡萄糖胺转移酶（OGT）对蛋白质进行O-GlcNAc糖基化修饰，从而调节蛋白质功能，促进细胞存活和增殖，参与肿瘤的发生发展。为了探索OGT介导的O-GlcNAc修饰在高果糖促进HCC进展中的作用，研究人员敲低了小鼠肝脏OGT的表达，发现高果糖诱导的HCC进展被明显抑制。

    由于经典的果糖代谢在HCC中大幅减弱，研究团队推测非经典的果糖代谢可能参与了高果糖诱导的高水平O-GlcNAc修饰。非经典的果糖代谢是指肠道菌群将额外的果糖衍生为远超生理浓度的短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸等[7]。2020年，宾夕法尼亚大学的Kathryn E. Wellen团队发现，果糖通过肠道菌群代谢为乙酸盐被肝脏吸收并成为乙酰辅酶A (acetyl-CoA)的主要供体，促进脂质累积和非酒精性脂肪性肝炎[8]。此外，也有研究显示乙酸盐能调节缺氧状态下HCC细胞的组蛋白乙酰化水平，促进肿瘤细胞存活和HCC进展[9]。黄爱龙团队发现乙酸盐能在体内外上调谷氨酰胺水平和UDP-GlcNAc的生物合成，最终导致O-GlcNAc糖基化修饰增强。在果糖饲喂的条件下，通过口服广谱抗生素抑制肠道菌群，乙酸盐的产生和肝癌组织的O-GlcNAc修饰均受到明显抑制；而补充乙酸盐则促进O-GlcNAc修饰和肿瘤进展。最后，研究人员利用定量O-GlcNAcylomic修饰组学全面描绘了果糖诱导O-GlcNAc修饰图谱，并重点解析了高果糖摄入诱导eEF1A1 蛋白T279位、CAPNS1蛋白S88位的O-GlcNAc修饰并促进了肝癌细胞增殖的分子机制。

    传统观点认为，短链脂肪酸能增强免疫细胞的功能，从而抑制肿瘤的发生[10]；但近年来，越来越多的报道指出在某些条件下短链脂肪酸能促进肿瘤的进展。最近一项研究显示，微生物分泌的甲酸盐可以促进结肠癌转移[11]。此外，Vishal Singh等报道一种可溶性膳食纤维——菊粉（由D-果糖经β-1,2-糖苷键聚合而成的一种果聚糖）诱导肠道菌群扰乱并通过其肠道衍生物丁酸促进了HCC的进展[12]。在胆汁淤积、肠道菌群失调和高炎症水平条件下，高浓度的丁酸盐促进特定环境下的肿瘤细胞增殖和HCC发生发展。类似于高菊粉饮食模型，高果糖饮食导致了肠道菌群失调、免疫系统紊乱和肝脏炎症和纤维化，醋酸盐、丁酸盐等短链脂肪酸不仅参与了肝脏脂质累积，同时还能促进HCC的进展。上述研究表明，宿主的肠道微生态和免疫系统的平衡与互作，可能决定了短链脂肪酸在疾病发生发展中的作用。因此，针对不同生理病理条件下肠道微生态的研究，对解析生活方式相关疾病的机制有着重要意义。

    综上，该研究在动物模型中证实了高果糖摄入促进HCC进展，首次揭示了代谢应激条件下肠道菌群衍生的乙酸盐通过重塑己糖胺生物合成途径调控蛋白质糖基化修饰、促进肝癌进展的新机制；该研究也为添加糖的合理使用和肝癌的防治提供了理论依据和潜在的干预靶点。

原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00340-6 

主要参考文献：

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2. Zhao, L., Zhang, X., Coday, M., Garcia, D.O., Li, X., Mossavar-Rahmani, Y., Naughton, M.J., Lopez-Pentecost, M., Saquib, N., Shadyab, A.H., et al. (2023). Sugar-Sweetened and Artificially Sweetened Beverages and Risk of Liver Cancer and Chronic Liver Disease Mortality. JAMA330, 537-546.

3. Dewdney, B., Roberts, A., Qiao, L., George, J., & Hebbard, L. (2020). A sweet connection? Fructose’s role in hepatocellular carcinoma. Biomolecules, 10(4), 496.

4. Tee, S.S., Kim, N., Cullen, Q., Eskandari, R., Mamakhanyan, A., Srouji, R.M., Chirayil, R., Jeong, S., Shakiba, M., Kastenhuber, E.R., et al. (2022). Ketohexokinase-mediated fructose metabolism is lost in hepatocellular carcinoma and can be leveraged for metabolic imaging.Sci Adv 8, eabm7985.

5. Li, X., Qian, X., Peng, L.X., Jiang, Y., Hawke, D.H., Zheng, Y., Xia, Y., Lee, J.H., Cote, G., Wang, H., et al. (2016). A splicing switch from ketohexokinase-C to ketohexokinase-A drives hepatocellular carcinoma formation. Nat Cell Biol 18, 561-571.

6.Peng Zhou, Wen-yi Chang, De-ao Gong, Jie Xia, Wei Chen, Lu-yi Huang, Rui Liu, Yi Liu, Chang Chen, Kai Wang*, Ni Tang*, Ai-long Huang*(2023). High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate. Cell Metab. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.009 

7. Jang, C., Hui, S., Lu, W., Cowan, A.J., Morscher, R.J., Lee, G., Liu, W., Tesz, G.J., Birnbaum, M.J., and Rabinowitz, J.D. (2018). The Small Intestine Converts Dietary Fructose into Glucose and Organic Acids. Cell Metab 27, 351-361.

8. Zhao, S., Jang, C., Liu, J., Uehara, K., Gilbert, M., Izzo, L., Zeng, X., Trefely, S., Fernandez, S., Carrer, A., et al. (2020). Dietary fructose feeds hepatic lipogenesis via microbiota-derived acetate. Nature 579, 586-591.

9. Gao, X., Lin, S.H., Ren, F., Li, J.T., Chen, J.J., Yao, C.B., Yang, H.B., Jiang, S.X., Yan, G.Q., Wang, D., et al. (2016). Acetate functions as an epigenetic metabolite to promote lipid synthesis under hypoxia. Nat Commun 7, 11960.

10. Mirzaei, R., Afaghi, A., Babakhani, S., Sohrabi, M.R., Hosseini-Fard, S.R., Babolhavaeji, K., Khani Ali Akbari, S., Yousefimashouf, R., and Karampoor, S. (2021). Role of microbiota-derived short-chain fatty acids in cancer development and prevention. Biomed Pharmacother 139, 111619.

11. Ternes, D., Tsenkova, M., Pozdeev, V.I., Meyers, M., Koncina, E., Atatri, S., Schmitz, M., Karta, J., Schmoetten, M., Heinken, A., et al. (2022). The gut microbial metabolite formate exacerbates colorectal cancer progression. Nat Metab 4, 458-475.

12. Singh, V., Yeoh, B.S., Chassaing, B., Xiao, X., Saha, P., Aguilera Olvera, R., Lapek, J.D., Jr., Zhang, L., Wang, W.B., Hao, S., et al. (2018). Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer. Cell 175, 679-694 e622.