低氧诱导因子的功能研究是10年前生命科学的重要突破，两位从事这一细胞感受氧气浓度效应分子研究的科学家WilliamG. Kaelin Jr. 和Gregg L. Semenza，2010年他们曾经获得加拿大小诺贝尔奖盖尔德纳奖，2012年获得ASCI/Stanley J. Korsmeyer奖，他们主要贡献是在研究细胞内氧感受器方面。他们对低氧诱导因子情有独钟，认为该分子是低氧世界的总司令。两位学者也是生命科学领域最有可能获得诺贝尔奖的热门候选搭档。今天关于低氧诱导因子的结构被解析的文章发表在《自然》杂志。

低氧诱导因子(HIFs)一般特指HIF1α，主要是因为HIF1α被最早研究。HIF是一类转录因子，就是能结合特定DNA序列并调控某些目标基因表达的调节蛋白质。HIF由α和β两个亚基组成，其中HIFβ在细胞内稳定存在，而α是受到低氧诱导调节的。当氧气水平正常时，这种α分子脯氨酸残基被羟基化，这样可以被泛素化连接酶识别，引起HIFα被泛素化标记，被泛素化标记类似于垃圾标记，会被蛋白水解酶分解掉。细胞内氧气水平下降时，因为缺乏氧气分子脯氨酸残基羟基化难以完成，上述过程不会发生，而HIFα的合成速度不变的情况下，因为水解速度下降而导致迅速增加。这些内容正是20年前研究的核心内容。需要强调的是，HIFβ有2种，其中HIFβ2主要分布在中枢神经系统内。HIFα则有三类，分别是1、2、3。

今天《自然》来自阿贡国家实验室结构生物学中心Fraydoon Rastinejad小组的文章解析的正是HIF1和HIF2，是HIF1α／HIFβ和HIF2α／HIFβ复合体，文章也研究了某些小分子和低氧反应原件（一小段DNA序列）结合状态的晶体结构特点。两个亚基都是高度稳定的4部分结构，相互缠绕结合在一起，HIFβ位于结构外部。本人不熟悉结构生物学研究，但看这些图片仍然十分震撼，尤其是最后关于DNA结合区的结果。

研究首次揭开了携带HIFβ亚蛋白的HIF1-α和HIF2-α复合体的结构，HIFβ亚蛋白是维持HIF功能所需的结构。对这些多领域结构的可视化或可帮助研究者理解药物结合的能力，也为后期开发新型药物抑制HIFs的促肿瘤效应提供帮助。

HIF蛋白可以调节对一系列肿瘤发展非常重要的基因的表达，调节这些基因的活性被认为是癌症治疗中有前途的方法，目前很多制药部分都在努力寻找可以抑制HIF途径的药物，研究者仅发现了可以结合名为脯氨酸羟化酶的候选药物，脯氨酸羟化酶可以调节HIF蛋白的活性，在当前治疗贫血症、慢性肾疾病、中风以及癌症等一系列临床试验中有许多脯氨酸羟化酶的抑制剂。Rastinejad表示，本研究为寻找结合HIF的药物，而不是结合脯氨酸羟化酶的药物提供了一定基础。该团队在HIF复合体的结构中鉴别出了5个不同的槽状结构，所有这些槽状结构都可以被用来开发靶向作用的小分子抑制剂，而这些药物或可通过降低HIF的稳定性来抑制其功能的发挥。抑制HIFs的药物或许可以被用来治疗实体瘤，因为实体瘤的生长可以超过给其的血液供给，从而就会使得癌细胞变得缺氧，进而刺激HIFs开启调节癌细胞生存途径的基因的表达，包括血管发生、红细胞生成、无氧代谢基因表达的增加以及癌症转移；所有这些过程的协同作用都可以帮助促进肿瘤的生长以及其对药物的耐受性，最终降低患者的生存率。

本人对低氧诱导因子十分偏爱，一是10年前第一项国家自然科学基金就是关于这一分子的研究，另外氧气等气体生物学研究是本人的领域，尤其是目前关于氢气的研究，我非常渴望能找到类似低氧诱导因子这样的线索，确定细胞内能感受氢气的分子。当然，或许细胞内根本不存在能感受氢气的分子，那么权作一个梦幻泡影，美好的那种。

Fraydoon Rastinejad.StructuralBiology Center, Biosciences Division, Argonne NationalLaboratory, Argonne, Illinois 60439, USA