免疫系统与大脑之间的对话对大脑发育至关重要。脑膜构成了一个围绕大脑和脊髓的复杂微环境，提供结构支持和保护。近期的机制研究突出了外周免疫系统、脑膜和大脑之间复杂的联系（1）。除了拥有一个连接大脑的复杂淋巴系统外，脑膜还充当一个免疫微环境，容纳各种先天和适应性免疫细胞（2-4）。即使在没有炎症条件或大脑损伤的情况下，脑膜免疫细胞也扮演着稳态角色，监视中枢神经系统（CNS）边界并与大脑通信，以影响神经发育。在本期第507页，Barron等人（5）报告了一个之前被忽视的早期大脑发育中脑膜免疫景观的贡献者：第二型先天淋巴细胞（ILC2s）。

尽管存在物理屏障限制免疫细胞穿过血脑屏障的流动，但最近的研究表明，脑膜免疫细胞分泌的促炎和抗炎因子可以在正常条件下进入实质（大脑的功能组织），并对大脑回路产生影响（见图）。这一领域的大部分研究都集中在脑膜T细胞上，这是一类从胸腺在生命早期出现并在全身各个免疫微环境中逐渐分布的适应性淋巴细胞亚群。在小鼠中，γδ T细胞在出生后不久就在脑膜内积累，形成一个局部种群，并在整个生命周期内自我更新。相比之下，αβ T细胞在出生后较晚时期占据脑膜，并通过局部自我更新以及从外周输送CD4+ T细胞（也称为辅助T细胞）来维持脑膜种群。证据显示，这两种适应性免疫种群都影响神经发育和行为。脑膜γδ T细胞的早期增殖及其随后释放的促炎性细胞因子白细胞介素-17a（IL-17a）被证明可以调节小鼠的焦虑样行为。此外，基因或脑膜耗竭γδ T细胞足以降低基础警戒水平和威胁回避行为（6）。这种表型依赖于皮质谷氨酸能神经元中的IL-17受体（IL-17R）信号传导，其破坏足以重现低焦虑表型。在成年大脑中，类似的范例展示了脑膜CD4+ T细胞通过特定的细胞因子信号传导级联对认知和行为的影响。IL-4释放及其下游IL-4Rα信号在抑制性γ-氨基丁酸产生（GABAergic）神经元中被证明对情境恐惧记忆的正常调节至关重要，且成年小鼠中IL-4信号缺陷在T细胞重建后得到挽救（7）。急性耗竭脑膜T细胞会导致学习和记忆受损（8）。同样，干扰素-γ（IFN-γ）通过调节神经元连接的抑制性GABAergic投射神经元影响社交行为（9）。这一效应通过靶向T细胞耗竭和直接注射IFN-γ被定位到脑膜。在成年期，IFN-γ注射足以减少免疫缺陷小鼠的过度连接表型和社会缺陷，表明存在一个超越早期生活窗口的T细胞依赖性途径。

考虑到T细胞在大脑发育中介导发育效应和调节成人行为的双重作用，有理由认为先天淋巴细胞对应物在早期和晚期神经免疫信号传导中扮演着同等重要的角色。免疫系统发展的时序动态，其中先天免疫系统在出生时就存在，而适应性免疫系统在出生后发展，使得早期出生后期间强烈依赖于先天免疫。这种对先天信号机制的偏向可能延伸至早期生命关键窗口期间的免疫-脑膜-大脑界面。Barron等人报告，脑膜ILC2s的IL-13信号传导是神经发育的一个关键贡献者。作者证明，除了在小鼠生命的最初几周内在脑膜内播种和扩展外，ILC2s在出生后第一周内就已准备好进行细胞因子产生和效应功能，这在适应性T细胞活跃之前。ILC2s在出生后第一周内通过脑膜产生的IL-13直接与抑制性突触形成相关联，通过前突触信号作用于GABAergic中间神经元。消除这一IL-13信号级联足以减少发育皮层中抑制性突触的数量。这些突触缺陷通过颅内递送外源性ILC2s或IL-13得到恢复。通过一系列行为测试，Barron等人得出结论，ILC2-IL-13信号轴在选择促进社交行为方面发挥作用，这一点通过具有缺陷性IL-13信号的动物表现出的社交偏好减少而没有其他并发的行为异常得以证明。

先天淋巴细胞为免疫-大脑通信奠定了基础

在小鼠早期生活中（左），类似先天的γδ T细胞和ILC2s主导脑膜淋巴细胞种群，并释放塑造正常焦虑样和社会行为的神经元回路的细胞因子。晚年（右），一旦适应性免疫系统启动，CD4+ T细胞和浆细胞开始占据脑膜。CD4+ T细胞释放的IL-4和IFN-γ调节成人的行为和认知，而浆细胞分泌的IgA则提供针对外周抗原的适应性防御。

这些发现证明了先天淋巴细胞在脑膜-大脑界面的发展相关性，并揭示了一个可能早于适应性T细胞对神经回路影响的时间上不同的信号传导途径。实际上，尽管CD4+ T细胞已被证明对发育中和成年小鼠的行为有影响，但先前的研究尚未阐明适应性免疫系统变得可用之前的围产期。先天免疫细胞与社交神经元回路发展之间的因果联系提供了早期生命免疫系统与大脑之间缺失的一环，为脑膜提供了一个更完整的时间剖面，反映了宿主免疫成熟的镜像。

Barron等人的研究中产生的一个关键问题是，其他外周信号是否参与早期生命中的免疫-大脑通信。由于其他组织中先天淋巴细胞的扩展在很大程度上依赖于微生物群（10），因此微生物群-免疫交叉对话可能是一个重要的考虑因素。肠道微生物群被广泛认为是免疫系统的强大调节器，越来越多的证据表明，微生物、环境和宿主免疫之间的交叉对话影响大脑功能和行为。已有研究显示，肠道微生物的存在可以调节脑膜γδ T细胞分泌IL-17（6）。考虑到来自微生物群-肠屏障的早期生活信号可能有助于同步多个器官生态位中的先天免疫发育是引人入胜的。实际上，在其他脑膜免疫种群中已有此类交叉对话的前例。例如，在脑膜体液免疫的背景下，缺乏共生微生物群的无菌小鼠也缺乏分泌免疫球蛋白A的脑膜浆细胞，从而使它们无法抵御真菌感染（11）。小鼠中也存在多样化的脑膜B细胞种群（12）。脑膜髓样细胞在健康、神经炎症和神经退行性条件下的CNS功能中的作用进一步指出了脑膜免疫细胞在健康和疾病中的动态和广泛性质（13）。

脑膜免疫在大脑发育中的神经免疫信号传导的重要性正日益受到关注。Barron等人的研究使先天淋巴细胞成为这一研究领域的前沿。值得注意的是，迄今为止的综合证据将我们的知识远远推进了过时的“CNS免疫特权”教条，揭示了脑膜作为一个具有广泛的先天和适应性免疫细胞组成代表的多样化免疫生态位。作者的发现强调了身体-大脑互动在神经发育中的重要性，并突出了进一步探索这些系统平衡失调如何在发育过程中以及在整个生命周期内导致神经或精神疾病的机会。