werner综合征是一种罕见的人类常染色体隐性遗传疾病，是由于染色体8p11-12发生退行性突变造成，一直以来该病作为研究人类早老综合征的典型病例而受到关注。

http://www.sciencemag.org/content/early/2015/04/29/science.aaa1356 

A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a drive.pdf

  该病20岁时皮肤毛发开始呈老人外貌，30岁开始出现白内障和骨质疏松，一般60岁前死亡。科学家现在最近制造出包含该病基因突变的一组干细胞，研究提示，这些细胞染色体DNA缠绕疏松可能是导致该疾病早衰的原因。

科学家一直希望理解一些早老综合征，如werner综合征和Hutchinson-Gilford早衰综合征，是否真是由于衰老速度加快。因为干细胞能分化为不同类型的组织，所以一种研究策略就是制造存在这些疾病特异性基因突变的干细胞。4年前，圣地亚哥索尔克生物科学研究所发育生物学家Juan Carlos IzpisuaBelmonte等从Hutchinson-Gilford早衰综合征患者采集到皮肤细胞，并用这些细胞制造出iPS细胞。

但当这些科学家试图用同样的技术制造werner综合征的iPS细胞时，遇到了困难。Izpisua Belmonte说，实在太困难，几乎不可能制造出这种干细胞。由于这些细胞本身受损严重，无法被诱导成iPS细胞，因此他们尝试不同的路线。大约20万人会出现一例werner综合征，这种患者缺乏Werner蛋白或者该蛋白存在结构和功能缺陷，Werner蛋白的功能式复制和修复DNA。该小组用正常人类胚胎干细胞，这些细胞拥有正常的WRN基因，然后将这些细胞的WRN基因剪切掉两个小片段。导致这种干细胞失去表达Werner蛋白的能力。

胚胎干细胞是全能干细胞，能分化成为身体内任何类型的细胞，但是这种缺乏Werner蛋白的不能分化成间充质干细胞，间充质干细胞是一种多潜能干细胞，能分化为脂肪、软骨和骨细胞。当研究人员试图将胚胎干细胞诱导为成熟分化成间充质干细胞时，发现这种细胞快速老化，如普遍产生DNA损伤。这些细胞迅速失去分裂能力，显示进入细胞老化状态，意味着这些细胞无法更新和发挥修复受损细胞的作用。这些间充质干细胞的端粒也明显缩短，这也是细胞衰老的一个标志。

有研究提示，随着年龄增加，细胞包裹DNA的程度发生变化。作为遗传信息载体的DNA，在细胞内并不是只有漂浮状态，而是被蛋白质包裹成为染色体限制在细胞核内。年轻的细胞内代表染色体结构稳定的致密型异染色质相对比较多。最新研究发现，这种衰老的干细胞异染色质数量明显减少。这一研究最近在线发表在《科学》杂志上。

   研究通讯作者是中国科学院生物物理研究所刘光慧，刘光慧说，“建立人类早衰干细胞模型，使衰老研究变得简单。组织干细胞加速衰老可能是人类早衰症的病因”。该研究采用基因组靶向编辑技术，使人间充质干细胞中的WRN基因发生纯合缺失突变，在实验室“制造”出人类早衰症特异的间充质干细胞。刘光慧表示，“过量表达HPLα蛋白质能抑制细胞加速衰老，这为未来干预人类干细胞的衰老提供了可能的分子靶标。”

这一现象也符合正常衰老细胞的表现。研究中比较来自6名年轻人，6名中年人和6名老年人的间充质干细胞，这些人都不是早衰患者，结果发现在老年人的间充质干细胞异染色质数量明显减少。提示正常人随着年龄增加，DNA组织性逐渐下降。

洛杉矶南加州大学生物化学家Lucio Comai说，这一研究并不是首次发现异染色体随年龄增加减少的现象，但是该研究强调了染色体状态在疾病和衰老中的重要性。如果异染色质减少是促使老化的因素，科学家仍需要明确这种现象的内在原因和工作方式。染色体致密性提高往往能减少基因表达，细胞异染色质减少，作用可能是启动某些本应关闭的基因表达。Izpisua Belmonte说，异染色质也是基因转座的依赖因素。Comai指出，异染色质数量减少可将某些不表达的序列暴露，容易引起基因突变的发生。

http://www.sciencemag.org/content/suppl/2015/04/29/science.aaa1356.DC1/Zhang.SM.pdf