[本文是我回答一个不认识的学生请教关于脑缺血研究的问题。学生的来信这里不贴。我把我费心写的回信在这里公布，希望对有类似问题的同学有一点帮助。按]

你的看法我很理解。我谈谈我对脑缺血或脑缺血再灌注的看法，你看是否有道理。

首先我们看什么是启动因素，从大的方面看，缺血的启动因素就是缺血，就是脑组织失去血液供应，那么可以简单地考虑，缺血区域的组织将因为缺乏氧气和能量物质供应而导致细胞能量缺乏，这是启动因素。脑缺血再灌注似乎是解决了这个启动因素，但是由于开始的缺血造成的损伤会导致组织本身变成损伤因素，不仅不能解决挽救已经坏死的组织，还会导致那些本来受到损伤，但不太严重的组织进一步的伤害，就是所谓的再灌注损伤。

从细节上考虑，兴奋毒性、自由基增加、炎症反应在缺血或缺血再灌注中都是重要的损伤中介因素。细胞坏死和细胞凋亡是细胞的最终结局。具体的细节相对复杂，但可以说都是多种因素共同参与的复杂步骤。如果把其中一个因素独立来考虑，都有许多故事和分子事件来说明和解释。例如细胞凋亡，不需要看脑缺血，你只要把细胞凋亡的共同通路了解清楚，回头再看脑缺血方面的文献，你会发现几乎所有这些通路在脑缺血过程都参与。细胞凋亡有三个经典的通路，三条信号通路即膜死亡信号，主要来自于FADD信号；第二条是线粒体信号通路，主要与BCL-2家族蛋白有关，目前至少发现14种BCL-2家族蛋白，它们与凋亡密切相关。第三条信号通路应该是内质网和高尔基体的信号通路。以下是凋亡的最主要信号通路图，大部分细胞类型都是这样，脑细胞也不例外。

详细了解这个方面的信息，不要只看脑缺血的资料，脑缺血的研究太散，要先看肿瘤方面的研究，或者看看关于这方面的中文综述，或者在网上查查基本知识。你会发现除了这个基本通路外，参与凋亡的信号通路十分多。例如MAPK系统等。http://www.cellsignal.com/pathways/apoptosis-signaling.jsp你可以看看这个公司的资料，大量的信号通路都和凋亡有关系。

http://www.cellsignal.com/pathways/apoptosis-signaling.jsp

细胞凋亡涉及大量的信号途径和分子，这些你都可以作为细节了解。每个分子的信号通路都有更复杂的其他信号的参与。

关于炎症，也有相关的类似的情况，而且你看凋亡最重要的一个启动因素就是TNF，本身也是炎症的重要因子。自由基在炎症和凋亡中都是重要的执行分子。兴奋毒性也在不同层面上参与炎症和凋亡过程。虽然大家都有自己的独立性，但相互之间相互影响，关系非常复杂。几乎难以完全弄清楚，弄明白。因此，一般情况研究者都是针对某一个系统了解多一些。并随时关注其他的内容，随时查阅参考资料，大部分科研人员都是这么干活的。

当你有了关于脑缺血和相关的全面资料的大概了解后，你应该很容易能感觉到一个问题：关于脑缺血的研究让人失望，尽管每年有大量的研究文献出来，但到现在能走到临床的手段仍十分有限（许多疾病的研究都存在类似情况）。我觉得并不是这些研究本身有错误，是因为脑缺血本来就几乎是不可治疗。这样说似乎是一种悲观主义，但现实就这么残酷。现在临床上被接受的手段是发生缺血，争取在最短时间让血管再通(溶栓治疗)，彻底解决启动因素。但这个治疗有时间限制，就是必须在6小时内处理，否则不仅没有效果，还因为再灌注损伤累计无辜，造成更大损伤。在实际应用面前，所有的兴奋毒性，自由基、细胞凋亡等任何通路，无论研究多么细致和精彩，都显得那么苍白无力，望氧兴叹。

那么我们是否要继续研究，我认为有仍必要继续研究。我们最大的渴望是现在的无奈是因为我们的无知，是因为我们对细节不够了解，希望能通过对细节的了解寻找到解决问题的可能手段。这大概我们继续这类研究的最大心理安慰和依据。要知道，脑缺血属于临床急症，需要在短时间内取得决定性的改善，否则都是没有多大价值的事情。对临床医生来说，在早期的救命就是王道，什么细节都可以不管。对科研来说，就是忘记这些所谓的意义，投身到细胞内，寻找让自己感到理安慰的信号分子。

落实到具体，如果我们要做这类研究，我们可以看看国际上这个领域的牛同行大概都怎么找自己的研究思路：明显有两类研究类型，一类是沿着一个思路，深入深入再深入，可以在国际上建立自己的独特影响。例如，我熟悉的M大的X教授，长期研究脑出血，他们认为，脑组织出血后有几个病理因素非常重要，一个是血液凝固中的Thrombin，另一个是血液来源的铁离子。在Thrombin方面，他们从开始的用检测这个物质的水平证明有增加，阻断这个分子的活性发现有保护作用，证明这个物质是参与和重要。通过检测这个物质的细胞内的经典（其他系统早就比较明确的）信号分子，证明这个分子是按照常规信号通路实现作用的，通过阻断这些信号分子的作用，证明这些信号非常确定参加损伤作用。研究结果说明，用一些药物可以治疗脑出血。由于这个分子的有害性，他们继续证明如果预先注射这个分子可以实现预适应效果，也在一定程度上从反面证明这个物质的重要性。他们又用缺血模型也证明类似的作用，说明这个分子不仅是出血，也是缺血的重要致病原因。你可以检索看看，这个领域他们就是龙头老大。从20年前他老板提出，Thrombin可能是许多重要疾病，特别是出血类疾病的病理因素后一直到现在都做这个分子。

另外一些牛人，他们不限定什么分子，对各类药物，例如在心脏，在炎症，在细胞凋亡方面证明有效的物质，都可以拿来用于治疗脑缺血的验证。验证结果无非有两个：有效或无效。有效的，继续从分子水平寻找细节证据，然后写文章，说某药物具有治疗缺血的作用，作用的过程依赖某细胞通路。因为这个药物过去没有人在脑缺血上研究，就是很新的工作，由于有细胞内的分子证据，就有一定“分子深度”，如果有反面的证据，可以确定一些通路，那么就有“分子机制”的分析，就可以发表高一点的杂志。然后换更多分子，更多药物，当然也可以换不能的模型，可以用局部缺血，可以用全脑缺血，可以用新生儿脑缺血，发表更多文章。

无论那个方式，你都需要把这个方面的研究套路弄明白。这一点在许多领域都是一样的。研究脑缺血有几个重要指标需要掌握，一个是梗死面积的研究，经典的是TTC染色，可以给我们提供是否有效果的整体评价。神经行为学评价，可以在整体上提供运动和感觉的功能改善信息，是脑缺血保护是否有效的一个重要参考。脑水肿的研究，经常用干湿比例检测，是提供脑水肿的客观数据。BBB的检测方式比较多，可以EB染色，可以组织学，可以蛋白检测。组织学可以检测细胞死亡的数量和损伤的范围。MRI比较好的可以提供不同时间的变化，但分辨率有限。

这些指标可以说是研究任何药物有效的必须检测手段，你可以只选择一部分。例如你如果检测细胞凋亡，行为学，TTC组织学可以选择。如果要研究BBB,那么脑水肿和BBB在更重要。

分子层面上，大体证据如果要研究凋亡，可以做TUNEL，可以检测凋亡经典蛋白。如果要做BBB，要检测关键蛋白的活性，如ZO-1磷酸化水平。

深入机制上，那要看你研究的对象是什么了，

可以说上述这些研究大多是一种画饼充饥的做论文的研究，表观研究水平高低就看的是研究细节和深度和新意。许多人大概都是在这个方面有不同的水平。我们现在大部分学生和教授也就是缺乏这类功夫。如果你有更多兴趣，我们可以交流具体的一些思路。