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氢气分子医学研究进展
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经过一年半的工作，关于氢气的研究需要有一个总结，这个文章是在我们申请自然科学基金过程中对国内外文献总结的基础上写成的，尽管不够理想，但作为一个阶段总结仍可以，放在这里作为氢气分子医学研究2009年的一个小结仍是可以的。希望各位老师继续关注我们的研究，继续关注氢气分子医学研究的进展，我将继续提供最新资料，以方便大家交流。也希望对氢气生物学效应的老师和同学能把自己的想法和问题在这里一起交流，以共同提高。
现在国际同行对我们也非常认可，先后有两次国际会议免费邀请我们参加大会，并专题报告我们的研究进展，许多国际同行表示希望与我们对氢气研究进行合作研究。也算是我们工作的最好注释。
关于SCI论文，昨天校长的讲话引起我很多思考，他说10年前，他一直呼吁把SCI作为最重要指标来促进科学研究，但最近2-3年，他不在提这个事情，但4-5年后，他希望学校能把这个指标取消，换成要考察你是否有国际认可的工作，无论文章发表在什么档次的杂志上，国际上是否受到关注，是否得到国际同行的广泛认为，这才是我们希望的。深以为是。
氢气分子医学研究进展
[摘要] 过去人们对氢气的生物学效应认识存在误解。最近研究发现，氢气是一种良好的选择性抗氧化物质，对许多疾病具有显著治疗作用，本文就最近有关研究进展进行综述，并提出几个可能的研究方向。
[关键词] 氢气；抗氧化剂；氢气分子医学
[中图分类号] [文献标识码] [文章编号]
Progress in Hydrogen molecular medicine
Zhang wei Cai Jianmei Kang Zhimin Sun xuejun*
Department of diving medicine,
[Abstract] There are some false point to hydrogen in the past. Recently, some researchers found that hydrogen gas is a nice select antioxidant and have therpy effect to many diseases. This review focuse on the progress of hydrogen molecular medicine, and suggest some possible research direction in this field.
Key words: hydrogen; antioxidant; hydrogen molecular medicine
[Acad J Sec Mil Med Univ,2009,30(6):]
1. 前言
氢是自然界最简单的元素，氢气是无色、无嗅、无味、具有一定还原性的双原子气体。氢元素占宇宙物质组成的90%左右，可以说宇宙的最基本化学元素。与氧和氮等类似，氢的溶解度比较低，但氧可与血红蛋白结合，能够顺利通过呼吸被机体大量吸收，而氢和氮则不能被大量吸收，人们一直没有重视氢在高等生物体内的作用。在辐射化学领域，曾有人证明在溶液中氢气可与羟自由基直接反应[1]，但这没有受到生物学家重视。在潜水医学领域，氢氧混合气潜水过程存在呼吸数十个大气压高压氢的情况，因气体在液体中溶解量随分压增加而增加，科学家曾试图证明高压情况下，氢气或许可与氧在溶解状态下反应，或与高活性自由基发生反应，但研究并没有获得该反应存在的直接证据[2]。因此，过去大部分生物学家一直认为，氢气属于生理性惰性气体。最近的研究发现，氢气不仅不是生理性惰性气体，而且是一种非常理想的抗氧化物质，并启动一个新的研究方向：氢分子医学。
2. 氢分子医学研究进展
早期有少数人认为，氢气在生物体内具有抗氧化作用，1975年，曾有人在《科学》发表论文证明，连续呼吸8个大气压97.5%氢气（2.5%氧）14天，高压氢气可有效治疗动物皮肤恶性肿瘤，并认为是通过抗氧化作用[3]。2001年，法国潜水医学家证明，呼吸8个大气压高压氢气可治疗肝曼森血吸虫感染引起的炎症反应，首次证明氢气具有抗炎作用，并提出氢气与羟自由基直接反应是治疗炎症损伤的基础[4]。但上述研究并没有引起广泛注意，主要原因可能是高压氢难以作为一般临床治疗手段。2007年7月，有人在《自然医学》报道，动物呼吸2%的氢气就可有效清除自由基，显著改善脑缺血再灌注损伤，他们采用化学反应、细胞学等手段证明，氢气溶解在液体中可选择性中和羟自由基和亚硝酸阴离子，而后两者是氧化损伤的最重要介质，目前体内尚未找到内源性特异性清除途径。因此认为，氢气治疗脑缺血再灌注损伤的基础是选择性抗氧化作用[5]。该研究迅速引起广泛关注[6-8]，并引起了研究氢气治疗疾病的热潮。随后，有人又用肝和心肌缺血动物模型，证明呼吸2%的氢气可治疗肝和心肌缺血再灌注损伤[9,10]。采用饮用饱和氢气水可治疗应激引起的神经损伤、人类II型糖尿病、小鼠基因缺陷慢性氧化应激损伤、化疗药顺铂引起的肾损伤和帕金森病[11-16]。呼吸2%的氢可治疗小肠移植引起的炎症损伤[17]，对小肠缺血和心脏移植后损伤同样具有保护作用（会议资料）。四川华西医院麻醉科发现，呼吸2%的氢可治疗肾缺血再灌注损伤（会议资料）。我们也证明，呼吸2%的氢可治疗新生儿脑缺血缺氧损伤[18]。上述研究表明，作为一种选择性抗氧化物质，氢对很多疾病具有治疗作用，具有十分广泛的应用前景，也推翻了氢气属于生理性惰性气体的观点。
呼吸一定浓度的氢可治疗脑缺血再灌注损伤，但是，通过呼吸的方法不仅在气体混合过程中存在爆炸的危险，而且需要比较特殊的设备，操作比较复杂，在临床上难以推广，因此，寻找更加实用的给药方法也是需要探讨的问题。我们课题组经过理论推算，发现如果将纯氢在生理盐水中溶解，经过一定的处理，使其达到饱和溶解，可制造出氢的生理盐水饱和溶液，这样就可通过注射氢溶液的方法给药。目前我们已经制备出这种溶液，采用腹腔或静脉注射饱和氢盐水，证明该注射液对新生儿脑缺血缺氧损伤后行为学、脑梗死体积和组织损伤程度均有明显改善作用，特别是我们发现，早期治疗可明显改善新生儿脑缺血缺氧损伤2月后神经功能和学习记忆能力[19]。我们另外还发现，该注射液对小肠缺血再灌注损伤[20]、小肠缺血再灌注后引起的肺损伤[21]、心肌、肝和肾（未发表）也均有治疗作用。因此，注射含氢生理盐水是一种简便而且有效的给氢途径。
氢的生物抗氧化作用有非常鲜明的优点。首先，氢的还原性比较弱，只与活性强和毒性强的活性氧反应，不与具有重要信号作用的活性氧反应，这是氢选择性抗氧化的基础。其次，潜水医学的长期研究表明，人即使呼吸高压氢也无明显不良影响[22]。再次，氢本身结构简单，与自由基反应的产物也简单，例如与羟自由基反应生成水，多余的氢可通过呼吸排出体外，不会有任何残留，这明显不同于其他抗氧化物质，如维生素C与自由基反应后生成对机体不利的代谢产物（氧化型维生素C），这些产物仍需要机体继续代谢清除。最后，氢的制备容易，价格低廉。因此，作为一种抗氧化物质，氢具有选择性、无毒、无残留、价格便宜等诸多优点，具有很强的临床应用前景。
3. 氢气的选择性抗氧化
自由基是含有未成对电子的原子、原子团或分子。自由基是维持正常生命所必需的物质，自由基反应是能量代谢的基础，部分自由基是细胞内重要信号分子，自由基也是生物大分子、细胞的危险杀手[23]。生理情况下，体内自由基不断产生，也不断被清除，使之维持在一个正常生理水平上，自由基过多或过少均会给机体造成不利影响甚至伤害。生物体内自由基类型有很多，例如半醌类、氧、碳和氮自由基等，其中研究比较多的是氧自由基和氮自由基。氧自由基包括超氧阴离子、单线态氧和羟自由基，因过氧化氢等在生物学作用上与氧自由基类似，常把氧自由基和过氧化氢等共称为活性氧。比较重要的氮自由基有一氧化氮和过氧亚硝基阴离子。发生缺血或炎症时，体内会大量产生各类活性氧，在这些活性氧中，过氧化氢和一氧化氮等具有非常重要的信号作用，毒性作用很弱，而羟自由基和过氧亚硝基阴离子毒性强，是导致细胞氧化损伤的主要介质[24，25]。过去针对氧化损伤治疗的研究思路是寻找足够强的还原性物质，还原性太强，必然导致内源性氧化还原状态的失衡，甚至是导致抗氧化治疗无效的关键原因。因此，寻找可选择性中和羟自由基和过氧亚硝基阴离子的物质，是治疗各类氧化损伤的有效方法，是抗氧化应该选择的正确思路之一。
目前，人们在寻找选择性抗氧化物质的研究方面的进展仍然比较慢，比较明确的选择性抗氧化物质比较少，氢气是否就是一个理想的选择性抗氧化物质，也需要更多研究来支持。
4. 展望
4.1氢气治疗疾病的机制 关于氢治疗疾病的机制，有两个方面需要深入研究，一个是氢的选择性抗氧化，由于氢的还原作用并不十分强，在一定温度条件下气态的氢可与氧发生反应，生物体内不存在这样的温度条件，因此不与氧直接发生反应。尽管氢不与氧化作用弱的活性氧直接反应，但是氢可与氧化作用很强的活性氧，如羟自由基和亚硝酸阴离子直接发生反应[5]。虽然离体实验证据提示氢具有选择性抗氧化作用，但明显缺乏在体的直接证据，因此，在体是否也具有选择性抗氧化作用，需要深入探讨。另一个是信号机制，从目前的资料看，氢可羟自由基和亚硝酸阴离子直接发生反应，其中羟自由基活性强，因为羟自由基活性比较强，其本身选择性应该不会太好，可以与多种还原性物质发生反应，虽然氢只能与这样活性分子反应，不能直接推论为氢可以选择性中和它，这个观点也有学者提出来，是从反应速度上看，羟自由基的反应速度是与氢反应的1000倍，除非氢浓度特别高，否则不应该有选择性[6]。那么羟自由基的衍生产物如果也能与氢发生反应可能更有说服力，当然亚硝酸阴离子可能选择性更好一些，因为它本身活性相对较弱，更容易与氢发生反应。另外亚硝酸阴离子能调节多种信号系统，这些信号系统是否间接受到氢的影响，值得深入探讨。
4.2 氢气可治疗疾病的范围 关于氢治疗疾病的范围，显然值得广泛研究，由于氧化应激是多种疾病的共同发病机制，所有涉及氧化应激的疾病都有可能具有治疗作用，例如各类缺血、炎症、慢性疼痛、药物毒性作用等，由于研究的方法都比较成熟，这方面将是目前发展最为迅速的研究方向。
4.3 关于内源性氢气的作用 人类和高等动物体内也存在一定水平的氢气，目前认为，这些氢气不是机体自身组织产生，而是来自大肠细菌代谢被人体吸收。有人曾测定正常小鼠体内不同器官氢气水平，结果发现，小鼠大肠、脾、肝、胃黏膜等部位氢气水平非常高，例如在肝脏可达到42 µM，大肠和脾的水平更高[26]。十分巧合地是，采用PC12细胞氧化损伤模型研究表明，只要培养基内氢气浓度达到25 µM（水中最大可溶解600 µM，脂肪最大可溶解1200 µM），就可显示出明显的抗氧化作用[5]。这说明，在正常小鼠肝脏等腹腔器官，内源性氢气已经明显超过抗氧化所需要的水平。正常人终末呼吸气氢水平大约5-10 ppm，乳糖不耐受和菌群紊乱等疾病患者呼吸气中氢水平可明显增加到100-200 ppm，临床上可通过检测呼吸气中的氢水平用来诊断上述疾病[27]。氢气在体抗氧化作用的发现，提示我们需要重新评价人体内氢的生物学效应[8]。
总之，氢气具有选择性抗氧化作用的发现，具有十分重要的意义，不仅会引起基础和临床医学领域的很大兴趣，而且可能对人类疾病的防治产生深远影响。但由于该领域的研究深度和广度有限，目前尚难以进行更加全面清晰的描述和准确推测。我们将不断关注和总结该领域的更新和发展，也希望有更多人对氢分子医学引起关注。
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