衰老“僵尸细胞”难题有望找到解决办法

来源：阿尔伯特·爱因斯坦医学院｜2026年10月27日｜

配图说明：成纤维细胞

衰老细胞常被称作“僵尸细胞”：这类细胞停止分裂，但依然存活、保持代谢活性。虽然它在伤口愈合与组织修复中发挥重要作用，却会随年龄增长不断蓄积，释放炎症物质损伤周围组织，诱发多种衰老相关疾病。图片来源：Shutterstock

随着年龄增长，人体越来越难清除“僵尸细胞”，一项新研究揭开了免疫系统难以清除它们背后的原因。

阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究人员发现，蛋白质回收机制出现异常，是衰老组织中衰老细胞（僵尸细胞）不断堆积的关键原因。在老年小鼠实验中，恢复该机制后，衰老细胞蓄积量、炎症水平以及组织纤维化均有所下降。该成果发表于《自然·衰老》，为帮助免疫系统更高效清除衰老细胞提供了新思路。

衰老细胞停止分裂后依旧存活，但细胞功能发生改变。尽管它能够参与组织修复，若长期滞留体内，会持续驱动慢性炎症、诱发衰老相关疾病。本研究大部分实验在小鼠上开展，而人体肺部样本提示，同类生物学变化同样可能发生在人体内。

研究负责人安娜·玛丽亚·奎尔沃（Ana Maria Cuervo）医学博士、哲学博士表示：“老年个体体内，衰老细胞以及负责清除它们的免疫细胞都会随年龄发生改变，最终导致僵尸细胞堆积，参与疾病进程。通过恢复细胞回收机制，或许可以助力人体自身防御系统，更好地清除这类细胞。”

> 安娜·玛丽亚·奎尔沃：本研究负责人，发育与分子生物学、医学杰出教授，爱因斯坦老年科学研究所联合主任。图片来源：阿尔伯特·爱因斯坦医学院

有益细胞，滞留反成负担

部分受损细胞会进入衰老状态，释放信号分子招募其他细胞参与修复。修复完成后，巨噬细胞这类免疫细胞本该清除掉衰老细胞。

巨噬细胞同时承担抗感染、清除死亡细胞、调控炎症以及组织修复等功能。研究发现，巨噬细胞清除衰老细胞的能力，部分依赖分子伴侣介导的自噬（CMA）。这是一套细胞回收系统，依靠特异性“分子伴侣”蛋白，标记受损或多余蛋白并将其降解。

研究团队构建巨噬细胞CMA功能缺失的基因修饰小鼠模型，结果发现：衰老细胞大量滞留在伤口处，愈合速度慢于对照组小鼠。该实验证明，免疫细胞内部的功能缺陷，会让原本暂时性的修复反应，变成阻碍组织修复的持续障碍。

奎尔沃是分子伴侣介导自噬领域的权威学者，同时担任罗伯特与勒妮·贝尔弗神经退行性疾病讲席教授、爱因斯坦老年科学研究所联合主任。她此前的研究证实：CMA活性会随年龄下降；细胞垃圾随之堆积，和阿尔茨海默病等神经退行性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病密切相关。

年轻、老年来源的僵尸细胞行为迥异

随年龄衰退的CMA，同样会影响衰老细胞本身。研究人员从年轻和老年小鼠体内提取结缔组织中的成纤维细胞，在实验室用药诱导细胞停止分裂、进入衰老状态。

来自幼鼠的细胞会主动上调CMA活性；而老年小鼠来源的细胞本底CMA活性就很低，且无法上调，造成部分蛋白无法正常降解。这类细胞进而释放有害物质，诱导周边健康细胞发生衰老，同时干扰巨噬细胞识别、清除衰老细胞。

与此同时，老年动物的巨噬细胞CMA活性低于幼鼠，吞噬衰老细胞的能力更弱。也就是说，衰老同时破坏了两个环节：待清除的衰老细胞、负责清扫的免疫细胞。

衰老细胞的这种年龄依赖性差异，对新药研发具有参考意义。目前科研人员正在开发衰老清除剂（senolytics）来清除衰老细胞；但如果只用幼年动物细胞在体外诱导衰老做药效测试，可能无法准确反映药物在老年机体中的真实效果。

重启机体的细胞清理机制

该研究指向一条全新方向：提升细胞回收能力，让衰老细胞减少有害物质释放，同时让巨噬细胞更好识别、吞噬衰老细胞。团队测试了一款自研小分子CMA激活剂——CA77.1。

老年小鼠每日口服CA77.1，持续5个月后，多个器官内衰老细胞数量减少，炎症、组织纤维化（瘢痕组织增生）的迹象减轻。

另一组体外实验：用CA77.1处理老年小鼠的巨噬细胞，巨噬细胞吞噬能力恢复至接近幼年小鼠水平。体外实验证明吞噬功能改善，动物体内实验则证实衰老细胞蓄积减少。

探索与肺纤维化的关联

研究团队进一步研究特发性肺纤维化（IPF）——一种衰老相关疾病，肺部不断长出瘢痕组织，呼吸功能逐步恶化。确诊特发性肺纤维化患者的中位生存期仅3～5年。

特发性肺纤维化患者肺组织样本的CMA活性显著降低。研究人员随后在肺纤维化小鼠模型中验证：肺损伤发生后早期给予CA77.1干预，能够减轻肺部瘢痕形成、细胞衰老以及炎症反应。

奎尔沃博士说：“本研究把衰老两大核心驱动因素——CMA活性下降、细胞衰老联系起来，首次阐明二者相互作用，让衰老细胞得以在老年机体中逃避免疫清除。我们还发现，不一定非要直接杀死僵尸细胞；可以修复衰老细胞与免疫系统之间的相互作用，让身体自主清除它们。接下来的挑战是验证该策略能否最终开发成安全药物，用于治疗人类衰老相关疾病。”

参考文献

Sereda R, Lindenau K, Diaz A, et al. Decline of chaperone-mediated autophagy in aging impairs macrophage clearance of senescent cells[J]. Nature Aging, 2026.

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