胆固醇调控“隐秘开关”或将改变心脏病治疗思路

来源：加州大学圣地亚哥分校｜2026年10月23日

高胆固醇会悄悄削弱肝脏清除血液中有害脂质的能力。科研人员揭示了该现象背后一种此前未知的生物学机制，为降脂治疗开辟了极具潜力的新方向。

研究人员阐明了高胆固醇饮食是如何削弱肝脏清除胆固醇的能力；在小鼠实验中，阻断这条通路可以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）。一款曾经搁置的心力衰竭候选药物，有望迎来全新用途。

高胆固醇饮食会逐步降低肝脏清除血液中有害胆固醇的能力。尽管目前已有多种治疗药物，胆固醇相关心血管疾病依旧是全球首要致死原因。

加州大学圣地亚哥分校医学院团队发现了一条全新的生物通路，解释肝脏胆固醇清除能力下降的内在原因。该研究发表于《自然》（Nature），结合小鼠与人类细胞实验，找到了一个潜在治疗靶点。靶向该靶点的一款试验药物已经完成人体初步安全性测试，有望加快高胆固醇适应症的临床试验进程。

受体越多，胆固醇清除越多

正常情况下，肝脏会从血液中摄取胆固醇，进而分解、代谢再利用。肝细胞表面存在低密度脂蛋白（LDL）受体，可以捕捉血液里有害的低密度脂蛋白胆固醇，并将其摄入细胞内代谢处理。受体数量越多，胆固醇清除能力越强。他汀类药物、PCSK9抑制剂等绝大多数降脂药，都是通过提升或者维持LDL受体数量发挥作用。

但部分患者无法耐受现有药物带来的副作用。

论文通讯作者艾伦·萨尔蒂尔博士（加州大学圣地亚哥分校医学院教授、加州大学圣地亚哥分校/加州大学洛杉矶分校糖尿病研究中心主任）表示：“临床上确实急需新的降脂方案，有不少患者即便使用现有药物，胆固醇水平也无法降到安全范围。我们新发现的这条通路，和现有药物的靶点完全不同，有望弥补这个临床缺口。”

抑制CTSA可降低小鼠LDL水平

这条新发现的通路会逐步消耗LDL受体，阻碍胆固醇清除。起始环节是高胆固醇饮食激活Ral蛋白（萨尔蒂尔此前已在脂肪细胞中对该蛋白开展研究）。Ral活性升高后，可用于抓取血液胆固醇的LDL受体随之减少，最终造成血胆固醇升高。

而LDL受体的耗损，最终依赖组织蛋白酶A（CTSA）这一酶。研究人员使用小分子抑制剂阻断CTSA之后，LDL受体得以稳定，小鼠循环血液中的LDL胆固醇显著下降。

萨尔蒂尔说：“很早之前我们就知道，高胆固醇饮食会削弱肝脏的胆固醇清除能力，但一直不清楚背后完整机制。这项新发现补上了关键一环。”

搁置老药，有望用于降脂

一般而言，从新生物学发现到开发新药，需要漫长的研发筛选。而本次研究比较特殊：一款CTSA抑制剂原本是作为心力衰竭候选药物开发，已经完成Ⅰ期临床试验，安全性得到验证，后续只是出于研发策略原因被搁置。

依托前期数据，这款试验药物可以直接推进到高胆固醇适应症的Ⅱ期临床试验。不过要注意：目前仅在小鼠中观察到LDL下降效果，在人体中是否有效还未证实。

萨尔蒂尔介绍：“幸运的是，已经有一款候选药物摆在那里，并且已经证实对人体安全。我们计划开展临床试验验证降脂效果，这有望比常规研发节奏更快地给患者带来全新治疗选择。”

Reference: “Dietary cholesterol activates a Ral-dependent pathway driving LDLR turnover” by Xue Feng, et al, 24 June 2026, Nature.

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