mRNA癌症疫苗取得里程碑式成功，但机制并不清楚

默沙东与莫德纳联合开发的mRNA疫苗大幅降低黑色素瘤复发风险，但起效机制尚不明确

作者：乔斯林·凯撒

2026年10月26日 美国东部时间下午5:25

（扫描电镜图：正常细胞之间长出恶性肿瘤组织。这款根据黑色素瘤患者肿瘤定制的疫苗，成功抑制了癌细胞（图中部）增殖。图片来源：Biophoto Associates/Science Source）

上周，首款在大型临床试验中证实疗效的个性化癌症疫苗公布详细数据，研究人员随即开始思考：这次成功究竟意味着什么。这款疫苗沿用新冠疫苗闻名的信使RNA（mRNA）技术，递送每位患者肿瘤独有的蛋白，效果确凿。对于接受手术切除这种致命皮肤癌的黑色素瘤患者，将该疫苗与前沿免疫治疗药物联用，癌症复发风险几乎减半。

哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的医师科学家吴凯瑟琳是该技术的开创者之一，她表示：“看到基础科研成果在临床落地，实在令人振奋。”但仍有部分科学家无法确定，疫苗究竟依靠哪一部分机制发挥疗效。还有人担忧，这款疫苗的推广范围或许达不到预期——它造价高昂，而且相比现有获批免疫药物的新型给药方案，疗效提升有限。约翰斯·霍普金斯大学癌症免疫研究员苏珊娜·托帕利安说：“在这个屡屡受挫的领域里，这无疑是一个亮点，但我们必须留意其中的局限。”

利用疫苗激活免疫系统对抗癌症的设想，距今已有百余年历史。早期大多数研究目标是广谱增强抗肿瘤免疫。后来研究者发现，癌细胞突变会生成全新蛋白——新生抗原（neoantigen），可以用来制备靶向性更强的疫苗。大约十年前，吴凯瑟琳团队以及另外两个课题组报道：通过对患者黑色素瘤肿瘤测序，识别突变位点，开发出多种靶向新生抗原片段的个性化肿瘤疫苗；在少数病例中，疫苗有望防止肿瘤复发。

得益于新冠mRNA疫苗大规模应用积累的经验，莫德纳与默沙东合力开发这款黑色素瘤定制mRNA疫苗。一条mRNA链可以编码该患者肿瘤里数十种新生抗原片段；进入人体后，促使细胞合成这些异源蛋白，进而激发免疫应答。

约150名受试者参与的安慰剂对照试验初步展现潜力之后，两家公司启动规模更大的Ⅲ期临床试验，目标是拿到监管批准。试验一共纳入1137名黑色素瘤患者：肿瘤已经手术切除，但如果不继续治疗，复发风险很高。三分之二受试者接种多剂mRNA疫苗，mRNA序列编码其肿瘤中最多34种新生抗原片段；所有受试者同时接受黑色素瘤标准疗法——免疫检查点抑制剂，该药物通过阻断T细胞表面蛋白，激活抗肿瘤免疫。

今年8月，默沙东和莫德纳发布新闻稿，震动整个肿瘤学界，宣布疫苗能够显著延缓肿瘤复发；后续计划在马德里举办的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布完整数据。10月24日，该Ⅲ期试验负责人、澳大利亚黑色素瘤研究所与悉尼大学肿瘤内科医生乔治娜·朗汇报结果：接种疫苗组2年无复发生存率为82.2%，对照组为70%；换算下来，复发风险下降42%。疫苗组更少患者出现黑色素瘤复发、远处转移。

在朗的报告发布两天前，一本肿瘤学期刊提前泄露了尚在保密期的试验数据，莫德纳股价随之下跌，推测是因为投资者预期更高。但朗认为这个结果“极其出色”，不过目前还无法证实疫苗能否延长患者总生存期。朗及其团队将于下月在《新英格兰医学杂志》正式发表这项研究。

哥本哈根大学癌症免疫学家英格·玛丽·斯瓦内在ESMO会后点评时提出：这份结果是否真的证明新生抗原策略可行，仍然存疑。她提到，去年《自然》一篇研究提示，新冠mRNA疫苗同样能提升肿瘤患者对检查点抑制剂的应答。也就是说，疫苗获益或许来自mRNA本身、或是包裹mRNA的脂质纳米颗粒，而不是新生抗原。

默沙东和莫德纳这款疫苗的早期试验中，少数黑色素瘤患者体内检测到靶向疫苗编码新生抗原的T细胞。但托帕利安认为这类数据“十分有限”：“相关机制层面的深度研究非常少。”她和斯瓦内都提出，理想的Ⅲ期试验设计应当给对照组同时使用空白mRNA疫苗+检查点抑制剂。

莫德纳与默沙东计划很快在美国提交这款疫苗的上市申请，随之而来的问题是适用人群。疫苗生产成本高，制备周期约6周。近期另外两项试验显示：黑色素瘤患者在术前、术后全程使用检查点抑制剂，获得的生存获益和“疫苗+检查点抑制剂”联合方案接近。朗认为，这款疫苗最适合对检查点抑制剂单药无应答的患者：“这类人群，正是个体化新生抗原疗法的目标人群。”但她在Ⅲ期报告中没有展示对应的亚组分析数据。

吴凯瑟琳虽然为新生抗原疫苗的构想落地感到欣喜，但她提醒，疫苗仍有优化空间。她的团队本月在《自然·医学》发表小型卵巢癌试验结果：蛋白类新生抗原疫苗可以在部分受试者体内激发免疫应答，却很难阻止复发。她表示，新生抗原疫苗“并非万能药”。

尽管存在种种局限，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的癌症免疫研究员维诺德·巴拉钱德兰认为，默沙东与莫德纳的数据告诉我们：“我们或许终于找到了研发癌症疫苗的正确思路。”他主导一项小型试验，在胰腺癌术后患者中测试mRNA新生抗原疫苗。胰腺癌比黑色素瘤更难攻克，它的突变数量少，很难被免疫系统识别为异物。随访6年，对疫苗产生免疫应答的9名患者里有8人存活，而无应答的7人中仅1人存活。

多家企业现在针对胰腺癌、肺癌、膀胱癌、肾癌开展mRNA新生抗原疫苗大型临床试验。美国国家癌症研究所、美国国立卫生研究院基金会联合多家企业，计划投入2亿美元，推进更多癌种的疫苗试验。这项计划让不少业内人士感到意外：美国卫生与公众服务部长小罗伯特·F·肯尼迪一直对传染病mRNA疫苗持怀疑态度，但他表态支持mRNA技术用于癌症治疗。

doi: 10.1126/science.zkpaibe

《自然》对该研究的报道：

莫德纳mRNA疫苗可将皮肤癌复发风险降低近一半

万众期待的Ⅲ期临床试验结果显示，该疗法对耐药黑色素瘤疗效显著

配图说明：人的上背部与肩部特写，皮肤发红、有晒伤样炎症，一条浅色肩带斜搭在肩上。严重晒伤会升高黑色素瘤（恶性程度最高的皮肤癌）发病风险｜图源：Olga Pankova/Getty

这款有望成为全球首款获批的癌症mRNA疫苗，终于公布了万众期待的试验数据：个性化mRNA疫苗联合一款免疫治疗药物，可将皮肤癌复发或患者死亡的风险降低42%。

布里斯班马特研究院免疫治疗研究员克里斯汀·拉德福德（Kristen Radford）表示，在肿瘤学界，风险下降10%就已经算得上显著疗效。澳大利亚布里斯班昆士兰大学遗传学家赛斯·奇塔姆（Seth Cheetham）补充道，如果降幅超过40%，足以让很多研究者欣喜万分。

这款名为intismeran的个性化疫苗，并非用来预防黑色素瘤发病，而是用于已经接受肿瘤切除手术的患者，抑制癌症复发。

该疫苗由新泽西州罗威市的默克公司、总部位于马萨诸塞州剑桥市的莫德纳联合开发。早在今年8月，两家企业公布初步阳性结果后，业界就一直在等待完整临床试验数据。本次Ⅲ期试验数据原定于10月24日在马德里举办的欧洲肿瘤内科学会大会上公布；但10月22日数据在网上外泄，两家公司随即提前放出核心结果。

mRNA疫苗技术先驱莫德纳的股价自8月利好消息公布后持续上涨，数据泄露后股价下跌约25%。纽约蒙特利尔银行资本市场医疗行业分析师埃文·西格尔曼（Evan Seigerman）在接受《福布斯》采访时称，股价波动大概率是市场对完整数据抱有过高预期，并不代表该联合疗法的疗效本身存在硬伤。

生存获益

intismeran临床试验在全球157个研究中心招募1137名中晚期黑色素瘤患者。受试者被随机分为两组：一组接受定制化intismeran疫苗联合免疫药物帕博利珠单抗（帕博利珠单抗已获批用于黑色素瘤治疗）；另一组使用帕博利珠单抗联合无活性安慰剂。

试验负责人、悉尼澳大利亚黑色素瘤研究所肿瘤学家乔治娜·朗（Georgina Long）介绍，受试者目前随访时长约25个月，后续还将持续追踪数年，明确该疫苗能否改善总生存期；同时她提到，该疗法未出现严重不良副作用。

朗教授介绍，大约15年前，晚期黑色素瘤患者通常只能存活数月；如今靶向药或免疫疗法已经可以治愈近55%的患者。intismeran联合帕博利珠单抗方案，面向的是术后存在复发风险、且单用免疫治疗效果不佳的人群。

悉尼百年研究所癌症遗传学家杰萨米·蒂芬（Jessamy Tiffen）认为试验结果振奋人心，但两年以上的长期疗效仍有待时间检验。她说：“癌细胞十分狡猾，具备适应并逃逸各类治疗的能力，而且一部分患者对这款疫苗没有应答。”

朗表示，团队后续会开展统计分析，筛选出最能从该疗法获益的人群。

生产制备难度高

intismeran疫苗的制备流程：研究人员对每位受试者的肿瘤样本进行DNA测序，找出癌细胞特有的基因突变。这类突变会产生一种叫做新抗原的蛋白，这类蛋白可以把癌细胞和正常健康细胞区分开来。

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