氢气用于肿瘤放化疗辐射防护的系统评价与Meta分析

摘要

放疗以及同步放化疗（CCRT）是肿瘤治疗的常用手段，但常常伴随辐射相关毒副反应。分子氢因可保护正常组织免受氧化损伤，被认为具备潜在辐射防护作用。但一个关键顾虑是：分子氢是否同样会对肿瘤组织产生保护效应。

本系统评价与Meta分析旨在评估：对于接受放疗/同步放化疗的肿瘤患者，分子氢发挥辐射防护作用的同时，是否会影响肿瘤治疗应答。本综述严格遵循PRISMA系统评价与Meta分析报告规范。纳入标准：英文发表原始临床研究，研究对象为≥18岁成年肿瘤患者，接受放疗或同步放化疗，使用分子氢进行辐射防护。检索PubMed、Embase、Web of Science三大数据库，检索时限从建库至2026‑07‑08。共纳入7项研究合计222例患者进行定性合成，其中3项研究共130例患者纳入Meta分析；Meta分析采用随机效应模型，使用成熟工具评估偏倚风险，采用风险比（RR）合并肿瘤应答结局。

Meta分析结果显示：与对照组相比，分子氢并未显著影响肿瘤应答（RR=0.98，95%CI：0.83‑1.15）。仅限定随机对照试验开展敏感性分析，结果基本一致（RR=0.99，95%CI：0.84‑1.17）。定性综述提示：分子氢可减轻辐射诱导毒副反应、改善生活质量，且不会对血液学指标产生不良影响。

结论：现有证据提示，分子氢对接受放疗或同步放化疗的肿瘤患者存在潜在辐射防护效果；尚未发现其会显著降低肿瘤治疗应答。但受现有研究数量限制，尚不能得出确定性结论。本系统评价已在INPLASY注册（INPLASY202680108）。

1 引言与研究背景

约半数肿瘤患者在病程中会接受放疗[1]。尽管放疗技术进步已经降低了辐射毒副反应，但如何减少治疗相关不良反应依旧是重要临床难题[2]。常见辐射损伤包括放射性皮炎、黏膜损伤、心包炎、食管炎、肠炎、恶心、组织纤维化、疲劳、脱发。放疗联合顺铂时还可出现治疗相关性听力损伤[3]。同步放化疗（CCRT）即化疗与放疗同时实施，已经成为部分肿瘤的标准治疗模式[4]。

电离辐射通过直接、间接双重机制造成细胞损伤[5]。直接损伤：电离辐射直接作用于生物大分子；但生物大分子（尤其DNA）仅占细胞体积很小一部分，直接损伤发生概率较低。间接损伤主要来自水的辐解反应[5‑8]。水辐解会生成多种活性氧（ROS），其中羟基自由基（•OH）反应活性极强[9]，被认为是电离辐射造成细胞损伤的主要介质[10]。羟基自由基氧化脱氧鸟苷生成8‑羟基‑2'‑脱氧鸟苷（8‑OHdG）造成DNA损伤[11]；诱发脂质过氧化，破坏细胞膜完整性与通透性[12‑13]；同时改变蛋白质结构与功能[14]。

分子氢（H₂）是极具前景的辐射防护候选物质。作为体积最小的气体分子，氢气可以快速跨生物膜扩散，轻易进入细胞发挥生物学效应[15]。综合肿瘤及其他领域研究，氢气辐射防护机制包括：①选择性清除高毒性羟基自由基与过氧亚硝基阴离子（ONOO⁻）[16‑17]；②抗氧化之外，抑制氧化应激驱动的炎症：下调促炎细胞因子、上调抗炎细胞因子[18‑19]；③保护细胞膜完整、维持线粒体功能，减轻氧化应激介导的细胞死亡[20]；④上调内源性抗氧化相关蛋白表达[21]。

理想的辐射防护剂，应当减轻电离辐射对正常组织的损伤，同时不削弱放疗/同步放化疗的抗肿瘤疗效[22]。氢气可清除正常组织内羟基自由基，但人们担忧它是否也会保护肿瘤、降低肿瘤氧化损伤。既往综述提出分子氢可能实现辐射防护且不减弱肿瘤应答，但这些结论大多仅基于少量临床研究的描述性总结，缺少定量证据合成分析[6‑8]。因此，本研究通过系统评价与Meta分析，定量评估分子氢是否会改变放疗/同步放化疗患者的肿瘤治疗应答。

2 方法

报告规范与方案注册。本研究按照PRISMA 2020规范开展与撰写[23]，方案注册于INPLASY，注册号INPLASY202680108。

文献检索策略。检索PubMed、Embase、Web of Science，时间自建库至2026‑07‑08。检索词组合分子氢、放疗、肿瘤相关自由词（表1），限定英文文献，有条件时勾选人类研究过滤器；同时手工追溯纳入综述的参考文献补充文献。

表1 三大数据库检索策略

PubMed：(hydrogen[tiab] OR H2[tiab]) AND (radiation[tiab] OR radiotherap*[tiab] OR irradiat*[tiab] OR radioprotect*[tiab]) AND (cancer*[tiab] OR tumor*[tiab] OR tumour*[tiab] OR neoplasm*[tiab] OR malignan*[tiab] OR oncolog*[tiab])；过滤器：英文、人类

Embase：(hydrogen:ti,ab OR H2:ti,ab) AND (radiation:ti,ab OR radiotherap*:ti,ab OR irradiat*:ti,ab OR radioprotect*:ti,ab) AND (cancer*:ti,ab OR tumor*:ti,ab OR tumour*:ti,ab OR neoplasm*:ti,ab OR malignan*:ti,ab OR oncolog*:ti,ab)；过滤器：英文、人类

Web of Science：TS=(hydrogen OR H2) AND TS=(radiation OR radiotherap* OR irradiat* OR radioprotect*) AND TS=(cancer* OR tumor* OR tumour* OR neoplasm* OR malignan* OR oncolog*)；过滤器：英文

纳入排除标准。纳入标准：①研究对象为≥18岁成年肿瘤患者，接受放疗或同步放化疗；②干预措施为使用分子氢进行辐射防护，不限给药方式；③结局：至少报告一项临床结局（肿瘤应答、辐射毒副反应、生活质量或其他治疗相关指标）；④研究类型：英文发表原始临床研究。系统定性综述纳入可无对照组；但Meta分析仅筛选设置不使用氢气对照组的文献。

排除标准：动物实验、综述、会议摘要/壁报、假说类文章、仅有注册方案无公开结果的临床试验。

文献筛选与数据提取。全部文献导入Rayyan文献管理软件[24]，手工去重。由2名研究者独立筛选标题摘要；初筛合格文献调取全文复筛。两名研究者独立提取标准化资料：第一作者、发表年份、研究设计、样本量、患者年龄、肿瘤类型与分期、放化疗方案、氢气干预方案、对照措施、氢气治疗时长、各结局指标。意见分歧时讨论，必要时由第三名研究者裁定。

偏倚风险与发表偏倚评价。随机对照试验采用Cochrane RoB 2工具评估[25]；回顾性观察性研究采用纽卡斯尔‑渥太华量表（NOS）评价[26]。意见分歧讨论协商，必要时咨询第三名作者。Meta分析仅纳入3篇文献，按照Cochrane手册，不足10项研究不适合开展发表偏倚检验，故未评估发表偏倚[27]。

数据合成与统计分析。使用RevMan 5.4软件进行定量合并，采用I²评价异质性。虽然本次I²=0%，但仅3篇研究，异质性估计可靠性有限[28]；纳入研究在肿瘤类型、氢气给药方式、研究设计均存在临床与方法学异质性，因此选用随机效应模型。二分类结局采用Mantel‑Haenszel法计算风险比RR与95%置信区间。敏感性分析：限定仅RCT、逐一剔除文献（leave‑one‑out）法。结局指标、报告格式不一致无法合并的数据采用文字定性描述。

3 结果

文献筛选流程。三大数据库初检共4754篇：PubMed 874篇，Embase 1178篇，Web of Science 2702篇；从参考文献补充1篇。去重1621篇，剩余3133篇进行题录筛选。初筛得到19篇潜在合格文献，调取全文评估。排除13篇：会议摘要1篇、仅注册无结果临床试验4篇、综述3篇、动物实验3篇、假说文章2篇。最终7项研究进入定性合成，其中3项可用于Meta分析[29‑35]。

纳入研究基本特征。7项研究合计222例患者定性分析；3项共130例用于Meta分析。包含：3项RCT、1项回顾性观察研究、2项前瞻性单臂研究、1例病例报告；发表时间2011‑2026。肿瘤类型包括头颈部肿瘤、宫颈癌、肝癌、鼻咽癌。氢气干预方式：吸入富氢气体；饮用或含漱富氢水。详细特征见表2。

表2 纳入研究总表

Tsai 2026[29]：RCT；样本量17/17（分析16/15）；年龄56.20±10.15；头颈部肿瘤Ⅰ‑Ⅳ期；放疗/同步放化疗60‑70 Gy±顺铂；富氢水含漱（2.79‑4.89×10⁸气泡/mL，20 mL，每4小时含漱30‑60 s，每日≥3次，2周）；对照为蒸馏水含漱；观测口腔黏膜炎、口腔衰弱、疼痛、生活质量。

Liu 2025[30]：RCT；入组66例（分析28/30）；年龄18‑75；宫颈癌FIGO2018 Ⅱ‑Ⅲ期；同步放化疗45‑50 Gy/25次，淋巴结阳性追加10‑15 Gy，紫杉类+铂类；放疗当日吸入66.6%H₂‑33.3%O₂混合气3 L/min每日2 h，共25天；对照不额外吸入气体；观测血常规、炎症指标、粪便隐血、放射性肠炎、营养、肠炎严重度、肿瘤应答。

Kang 2011[31]：RCT；样本量25/24；年龄21‑82（平均58.6）；肝癌；6MV放疗5040‑6500 cGy，7‑8周；饮用富氢水0.55‑0.65 mM，每日总量1500‑2000 mL，6周；对照为安慰剂水；观测生活质量、氧化应激标志物、肝功能、血常规、肿瘤应答。

Hirano 2021[32]：回顾性观察；样本量18/8（分析16/7）；多原发肿瘤TNM Ⅳ期；调强放疗Tomo每日1次共1‑4周；每次放疗后密闭舱5%氢气吸入30 min，4 L/min，1‑4周；对照为1.35大气压下吸入27%氧气；观测骨髓损伤评价、肿瘤应答。

Chitapanarux 2024[33]：前瞻性单臂可行性；样本量10；局部晚期头颈部癌AJCC 8版Ⅲ‑ⅣB；同步放化疗54‑69.96 Gy/33次，每周顺铂/卡铂；放疗前1‑2 h吸入66%氢气混合气1.2 L/min每日1 h，中位49天；无对照组；观测氢气吸入可行性、安全性、急性毒副反应、肿瘤应答。

Chen 2019[34]：病例报告；样本量3；鼻咽癌Ⅰ‑Ⅱ期；放疗70‑72 Gy；67%H₂‑33%O₂混合气3 L/min每日4 h，1‑2月；无对照组；观测听力阈值、中耳功能、耳部查体、主观听力改善。

Kong 2022[35]：前瞻性单臂干预；样本量34（分析17）；鼻咽癌AJCC 7版Ⅰ‑Ⅳ期；放疗/同步放化疗68‑72 Gy，分割34‑38次，每周顺铂；氢氧混合气H₂ 2.0 L/min+O₂ 1.0 L/min每日3‑6 h，4‑12周；无对照组；观测咽鼓管功能、听力、鼓膜评分、鼓室图、不良事件。

偏倚风险评价。3项Meta分析纳入研究的偏倚：2个RCT采用RoB 2评估。Liu 2025判定为高偏倚风险，主要来自干预实施偏离；Kang 2011整体为部分担忧，问题集中于随机流程与结局报告选择。Hirano回顾性队列NOS评分8/9分，方法质量较好。

定量Meta分析（肿瘤应答）。全部研究采用RECIST实体瘤疗效评价标准：完全缓解CR、部分缓解PR归为有效；疾病稳定SD、疾病进展PD归为无效。森林图事件数代表有效病例。各独立研究RR的95%CI均跨1，组间肿瘤应答无统计学差异；合并结果RR=0.98，95%CI 0.83‑1.15，P=0.81。样本量有限，置信区间较宽，合并估计值不确定性较高。

敏感性分析。仅纳入2项RCT合并，RR=0.99（95%CI 0.84‑1.17），与主结果高度一致，提示纳入回顾性研究未明显改变结果。逐一剔除单个研究的leave‑one‑out结果：无论剔除哪一篇，总效应均无统计学意义。剔除Liu 2025后置信区间明显变宽，估计不确定性增加。

表3 肿瘤应答RR敏感性分析

主分析：RR=0.98（0.83‑1.15），总P=0.81，I²=0%；剔除Hirano 2021：RR=0.99（0.84‑1.17），总P=0.90，I²=0%；剔除Kang 2011：RR=0.98（0.83‑1.17），总P=0.83，I²=0%；剔除Liu 2025：RR=0.89（0.56‑1.44），总P=0.65，I²=0%。

辐射相关毒副反应（定性总结）。多项研究提示分子氢可减轻放疗/同步放化疗辐射损伤：①头颈部肿瘤：富氢水含漱减轻放射性口腔黏膜炎与口腔疼痛[29]；②宫颈癌同步放化疗：吸入氢气保护消化道黏膜，减轻急性放射性肠炎[30]；③肝癌放疗：饮用富氢水降低氧化应激，维持机体抗氧化能力[31]；④调强放疗肿瘤患者：氢气吸入减轻辐射诱导骨髓损伤[32]；⑤鼻咽癌：氢气吸入改善放疗相关听力下降，主要表现为听力阈值好转[34‑35]；⑥局部晚期头颈部癌可行性研究：全部受试者完成氢气方案，未出现氢气相关不良事件[33]。

生活质量（定性总结）。2项研究报告生活质量，均提示氢气干预后患者生活质量改善，使用EORTC QLQ‑H&N35、EORTC QLQ‑C30改良问卷[36]。头颈部肿瘤患者放疗结束后富氢水含漱2周；肝癌患者在7‑8周放疗周期内连续6周饮用富氢水。

血液学结局（定性总结）。3项研究报告血液学指标。其中两项提示氢气组与对照组血常规无显著差异，氢气不会带来血液安全性风险[30‑31]；Hirano研究提示氢气吸入可以减轻放疗引起白细胞、血小板下降，但红细胞、血红蛋白、红细胞压积无明显改变[32]。综合来看：氢气不损伤血液系统，有可能减轻辐射骨髓抑制。

4 讨论

本Meta分析没有发现分子氢会降低放疗/同步放化疗患者的肿瘤应答；现有证据提示氢气可减轻多种辐射毒副反应、改善生活质量，且血液学安全性良好。

本结果与既往综述观点一致：氢气可发挥辐射防护，但不削弱肿瘤疗效[6‑8]；而本研究提供了定量合并证据。氢气的选择性保护效应，部分可以用正常细胞与肿瘤细胞氧化还原状态差异解释：肿瘤细胞代谢重编程，基础ROS水平、氧化应激本底显著高于正常细胞，对放疗带来的氧化应激进一步升高更加敏感[37‑40]。氢气虽然清除羟基自由基，但水辐解还会生成过氧化氢等其他ROS[9]，这类活性氧仍可将肿瘤细胞氧化压力推高至耐受阈值之上，诱导肿瘤细胞死亡[41‑42]。

除辐射防护外，部分临床前研究提示氢气本身具备抗肿瘤活性：重塑肿瘤微环境、增强全身抗肿瘤免疫[43]；通过多条信号通路抑制肿瘤增殖[44‑45]。这也为氢气不降低肿瘤应答提供生物学基础。氢气对正常组织防护来源于抗氧化、抗炎、抗凋亡、调控基因表达多重作用，进而改善肿瘤患者生活质量[7]。

本综述局限性：①Meta分析仅纳入3项研究共130例患者，统计效能不足；②肿瘤种类、放疗方案、氢气给药途径、疗程差异大，存在临床与方法学异质性，样本不足无法开展亚组分析；③包含1篇回顾性观察研究，1篇RCT偏倚风险高，整体证据确定性有限；④仅检索英文文献；氢气大量研究来自中日韩，非英文文献未纳入可能带来偏倚；⑤各研究次要结局工具不统一，只能做定性描述。亟需大样本、多中心、设计严谨的RCT，统一干预方案与结局指标，进一步验证结论。

5 结论

现有系统评价与Meta分析提示：分子氢对放疗/同步放化疗肿瘤患者具备潜在辐射防护效果；当前证据未观察到肿瘤应答显著下降（RR=0.98，95%CI 0.83‑1.15）。

但纳入研究与病例数偏少（7项研究、222例患者；Meta分析3项研究、130例患者），尚不能就保留抗肿瘤疗效得出确定性结论。未来需要大样本、多中心、设计严谨的随机对照试验，采用标准化干预方案与结局指标，进一步验证分子氢的辐射防护价值及其对肿瘤疗效的影响。

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