氢气对线粒体功能和代谢重塑的作用

氢气的生物学效应研究，已突破传统选择性抗氧化的理论框架。本文以线粒体质量控制与代谢重编程两大核心方向为脉络，系统梳理氢气在代谢性疾病、神经退行性疾病及肿瘤领域的基础研究、临床前实验与初步临床证据。现有研究表明，氢气能够重塑细胞氧化还原稳态，协同调控线粒体生物发生、动态平衡与线粒体自噬，并调控AMPK/去乙酰化酶（Sirtuins）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα） 等关键信号轴，最终优化线粒体功能，进而调控机体糖脂适应性代谢与细胞能量稳态。尽管氢气作用的上游启动机制、作用场景依赖性仍有待阐明，但现有证据证实，氢气是连接氧化还原调控、线粒体稳态与代谢适应的重要网络调控因子。

Jiang X, Xia C, Zhao R, Xiong C, Duan X, Xie F. Recent Progress in Hydrogen-mediated Neuroprotection via Modulation of Mitochondrial Quality Control Mechanisms in Brain Injury. Curr Neurovasc Res. 2026 Jan 19.

1 引言

2007年大泽等人报道氢气具有抗氧化与组织保护作用后，氢气作为一种医用气体，在各类疾病模型中受到广泛关注。早期研究多以选择性抗氧化解释其生物学效应，认为氢气可优先减轻羟自由基、过氧亚硝基阴离子引发的氧化损伤，同时几乎不干扰机体生理性氧化还原信号通路。但越来越多的研究发现，仅用单纯清除自由基的机制，无法解释氢气广谱且持久的生物学作用。目前学界普遍认为，氢气可通过调控活性氧（ROS）、活性氮（RNS）以及脂质过氧化链式反应及其下游信号介质，进一步影响炎症反应与转录调控，全面调控机体代谢网络。

该领域目前面临一大核心理论难题：化学计量不匹配问题。外源性氢气进入体内后，稳态浓度通常仅为微摩尔级别；同时氢气扩散能力极强，在体内停留时间极短。而病理状态下机体产生的活性氧总量巨大。从化学反应计量角度来看，无论是氢气与自由基的二级反应速率常数，还是其瞬时体内浓度，都不足以解释其在转录组、蛋白质组、代谢组层面广泛且持久的调控效应。

与此同时，多项研究证实，长期低剂量氢气干预的效果，也无法单纯用“直接清除自由基”来解释。除抗氧化作用外，氢气还可影响烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAD(P)H）相关氧化还原状态、线粒体功能，以及核因子E2相关因子2（Nrf2）等应激通路，从更高层面重塑细胞氧化还原与代谢网络。值得注意的是，这类效应并非一定依赖氢气与靶分子发生直接化学反应，更多是通过间接调控自由基链式反应、改变脂质过氧化相关介质、调控线粒体相关信号网络实现。因此，氢气具备气态调控因子的特征，可通过影响线粒体稳态与氧化还原信号转导，间接调控代谢适应。不过结合现有证据，目前尚不能将氢气明确归类为气体信号分子或蛋白质变构调节剂。

基于上述认知，学界对氢气作用机制的解读，正从“被动清除自由基”逐步转向氧化还原-线粒体-代谢网络主动调控的综合理论体系。现阶段，代谢重编程被认为是氢气发挥作用的重要机制方向之一，但并非唯一、已完全证实的核心机制。

本文重点探讨氢气与线粒体质量控制、能量感知、代谢适应之间的关联，着重分析AMPK/Sirtuins信号轴、线粒体生物发生、线粒体动态平衡及线粒体自噬的潜在作用，以及其在糖脂代谢紊乱疾病中的调控关系。需要强调的是，目前仍缺乏直接、统一的证据证明氢气可直接激活AMPK、诱导线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），或稳定推动细胞从病理性糖酵解向氧化磷酸化转变。尽管上游启动机制、作用场景依赖性仍需进一步解析，但这套以线粒体与代谢为核心的研究框架，为探索氢气在代谢病、神经退行性疾病、肿瘤中的应用提供了更系统的理论支撑。

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 2 氢气给药方式与组织药代动力学特征

在阐述氢气调控线粒体功能、介导代谢重编程的分子机制前，首先需要明确不同给药方式对应的药代动力学特征、组织分布规律及适用场景。现有研究表明，氢气的生物学效应受给药途径、暴露时长、局部组织浓度、实验模型等因素影响，这也是不同研究结果存在差异的部分原因。例如，在内毒素（LPS）诱导的急性肺损伤、炎症损伤模型中，吸入氢气、饮用富氢水、注射富氢生理盐水均有相关研究，但各实验的干预形式、剂量、作用时长、评价指标均不统一。因此在对比研究结果、解读氢气的线粒体保护机制时，必须结合给药方式区分其体内暴露特点。

目前氢气主流干预方式分为氢气吸入、口服富氢水、富氢生理盐水注射三类。

1. 氢气吸入

这是最直接的全身给药方式。氢气经肺泡气体交换快速入血，随血液循环分布至全身。猪模型药代实验显示，吸入氢气可迅速进入动脉血；停止吸入后血氢浓度快速下降，呈现快速暴露、快速清除的特点。组织实时监测发现，持续吸氢时，不同器官的氢气上升速率、峰值浓度存在差异，具有明显的器官分布差异性。该方式适用于需要快速全身干预的场景，如急性炎症损伤、缺血再灌注损伤、危重症救治；但缺点是需要专用供气设备，吸入浓度、时长、安全阈值与剂量均需严格标准化。

2. 口服富氢水

属于无创、可反复长期使用的干预手段。由于氢气在水中溶解度低，且储存、开盖后极易逸散，富氢水的实际作用效果受制备工艺、储存条件、饮用量、饮用频次影响。人体呼气检测显示，饮用富氢水后，呼气氢浓度短时间内升高，约10~15分钟达到峰值后快速回落，呈现脉冲式短暂暴露特征。动物实验发现，口服富氢水可提升门静脉氢浓度，但外周动脉氢浓度未必同步升高，提示其作用主要集中在胃肠道-门静脉-肝脏通路。该方式更适合慢性代谢病、炎症性疾病及长期预防性干预，不适用于需要快速、高浓度全身给药的急救场景。

3. 富氢生理盐水注射

是实验研究常用给药方式，可绕过胃肠道吸收，剂量可控性更强。根据实验需求可采用腹腔注射、静脉注射及局部注射。腹腔注射实验显示，该方式可提升下腔静脉氢浓度，但颈动脉氢浓度升高幅度有限，存在明显给药途径依赖性分布。静脉输注富氢液可构建相对稳定的血药暴露模型，但该方式的临床转化仍需更多药代、安全性及疗效数据支撑。其主要应用于内毒素肺损伤、肠缺血再灌注、肾缺血再、脑缺血等临床前器官损伤模型；优势是实验中剂量易把控，但属于有创操作，制剂需无菌处理，临床普及与标准化难度较大。

综上，三种给药方式的药代动力学、组织暴露特点各有不同：氢气吸入起效快、作用于全身，适配急性损伤与短期干预；口服富氢水无创、适合长期干预，多用于慢性病与代谢调控研究；富氢生理盐水注射剂量可控，主要用于临床前动物损伤模型。当前各类研究所用氢浓度、暴露时长、组织检测方法、评价指标差异较大，暂无法划定统一的最低有效浓度与作用阈值。未来研究需结合组织氢气实时监测、标准化给药方案、线粒体功能评价指标，建立明确的剂量-暴露-效应关系，为氢气疗法从基础研究走向临床应用奠定基础。

> 表1：不同氢气给药方式的药代动力学、组织分布、适用场景及局限性（原文列表，译文略）

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 3 线粒体质量控制与细胞能量代谢

 3.1 氢气跨膜扩散与电子传递链量子调控假说

氢气是自然界最小的非极性双原子分子，凭借独特理化性质，遵循菲克扩散定律，可自由穿透包括线粒体内膜在内的多层脂质双分子层，扩散系数极高。这一特性让氢气能够突破传统大分子抗氧化剂的空间位阻与转运限制，直达线粒体基质深处的电子传递链核心区域。目前尚无直接实验证实氢气可被线粒体摄取，但大量研究表明，氢气可通过调控线粒体功能，影响多条关键信号通路，进而深刻改变细胞代谢。

基于线粒体呼吸链复合体I与[镍铁]氢化酶的进化同源性，石桥等人提出假说：氢气可直接作用于复合体I的泛醌结合区。病理状态下，氢气可干预电子与质子传递，矫正紊乱的电子流，从源头抑制超氧阴离子生成。该机制为解释氢气调控线粒体功能提供了更深层次的分子依据。2020年该团队借助高精度酶动力学实验进一步证实：氢气可特异性抑制复合体I中铁硫簇介导的超氧阴离子泄漏，同时不干扰正常氧化磷酸化的电子传递，从而维持线粒体膜电位。

学界普遍认为，复合体I铁硫簇之间的电子传递依赖长程量子隧穿效应。结合氢气可作为电子/质子供体、矫正电子流、抑制活性氧生成的相关证据，有学者推测：氢气可通过改变辅因子周围微环境，精细调控质子耦合电子转移的能垒与通路。目前虽无直接实验证明氢气可调控铁硫簇电子自旋态、局部介电常数，但这套电子矫正-量子微调假说，为解释微摩尔浓度的氢气为何能精准干预电子传递链上游的活性氧生成，提供了量子生物学层面的理论思路。

 图1：氢气调控线粒体呼吸链复合体I电子传递模型

氢气可自由穿透线粒体膜，作用于复合体I的铁硫簇/泛醌区域。正常呼吸过程中，复合体I将NADH氧化为NAD⁺，电子经黄素单核苷酸（FM）-铁硫簇通路传递至泛醌，再向下游复合体传递；复合体I、III、IV负责跨膜质子转运，ATP合酶利用质子梯度合成ATP。氢气可减少电子泄漏与活性氧生成，维持线粒体膜电位与能量合成。实线代表已知线粒体生理过程，虚线为氢气的调控作用。

 3.2 氧化还原介导的线粒体能量代谢优化

线粒体呼吸链功能是细胞能量稳态的核心。氢气对线粒体能量代谢的调控，首先体现为直接或间接调节电子传递链复合体活性。多项研究证实，在缺血再灌注、脓毒症等病理模型中，氢气干预可改善电子传递链功能，恢复受抑的复合体I、复合体II活性，提升线粒体膜电位与ATP生成量，缓解线粒体功能障碍。

氢气的神经保护作用并非单纯物理效应，而是依托特定信号通路。蛛网膜下腔出血模型证实，氢气的抗氧化作用严格依赖Nrf2信号轴，并可通过该通路诱导线粒体自噬。Nrf2是细胞抗氧化应激的核心调控因子，激活后可上调血红素氧合酶1（HO-1）、线粒体超氧化物歧化酶2（SOD2），维持线粒体微环境的氧化还原平衡。

多个研究团队利用Nrf2基因敲除小鼠开展因果验证：野生型小鼠中，氢气可有效逆转脓毒症导致的线粒体第三态呼吸抑制；但敲除Nrf2后，氢气的线粒体保护效应基本消失，也无法明显改善线粒体肿胀、膜电位崩塌。该关键证据表明，氢气优化线粒体能量代谢的作用高度依赖Nrf2通路：Nrf2通过增强线粒体抗氧化能力与质量控制，维持呼吸链复合体的结构与功能。

目前关于氢气调控人体线粒体的临床研究仍较为零散，尚未形成系统性成果。随着临床试验设计不断优化、样本量逐步扩大，未来有望从线粒体调控、功能修复角度，进一步挖掘氢气的生物学效应与临床价值，为其合理应用于相关疾病防治提供临床依据。

 3.3 线粒体生物发生与动态重塑

线粒体生物发生是维持线粒体数量、结构完整性与代谢适应性的关键过程，PGC-1α是其核心调控因子。PGC-1α作为转录共激活因子，可调控核呼吸因子（NRF1/2）、线粒体转录因子A（TFAM）等下游分子，促进线粒体DNA复制与蛋白表达，最终诱导线粒体新生。注：此处NRF1/2为调控线粒体生物发生的核呼吸因子，与抗氧化通路的Nrf2并非同一蛋白。

现有研究表明，氢气可通过PGC-1α通路，促进病理状态下线粒体的适应性修复。在脓毒症脑损伤模型中，吸入氢气可改善神经与线粒体功能，上调PGC-1α及其下游线粒体生物发生相关分子；心肌缺血再灌注模型中，氢气同样可提升PGC-1α表达、改善线粒体结构与功能，而敲除PGC-1后，氢气的心肌保护作用显著减弱。这证实：在损伤或代谢应激条件下，氢气可通过PGC-1α–NRF1/2–TFAM通路启动线粒体生物发生，助力线粒体功能恢复与能量代谢重塑。

除线粒体新生外，线粒体动态重塑（分裂与融合）也是氢气维持线粒体稳态的重要途径。线粒体分裂、融合共同决定线粒体网络形态、膜电位、呼吸功能与ATP合成能力。病理状态下线粒体过度分裂、碎片化，通常伴随氧化应激升高、膜电位下降、能量代谢受损。

研究发现，高浓度氢气吸入可改善脓毒症脑病小鼠的线粒体动态异常，减轻神经损伤；在心肌缺血再灌注模型中，氢气可调控动力蛋白相关蛋白1（Drp1）、线粒体分裂因子（MFF）、线粒体融合蛋白1/2（Mfn1/2）、视神经萎缩蛋白1（OPA1）等线粒体动态相关蛋白，修复线粒体结构损伤，缓解细胞应激反应。

从作用机制来看，氢气对线粒体生物发生与线粒体动态变化的调控并非相互独立。PGC-1α介导的线粒体生物发生能够提升线粒体功能储备；而动力蛋白相关蛋白1（Drp1）、线粒体融合蛋白2（Mfn2）等分裂-融合相关蛋白，则负责维持线粒体网络的结构完整性与功能连续性。在病理应激状态下，这两类过程共同参与线粒体质量控制（MQC）。但目前氢气调控PGC-1α、Drp1、Mfn2的上游直接作用靶点尚未完全明确，相关研究结果还会受到组织类型、疾病模型、氢气给药方式及干预时长等因素的影响。

总体而言，氢气改善线粒体稳态主要包含两大关联途径：一方面通过PGC-1α–核呼吸因子（NRF1/2）–线粒体转录因子A（TFAM）通路促进线粒体新生；另一方面在特定损伤模型中调控线粒体分裂-融合平衡，修复线粒体结构、提升代谢适应能力。后续研究需结合组织特异性表达谱分析、线粒体DNA拷贝数检测、高分辨率线粒体呼吸测定、线粒体形态定量分析以及基因干预模型，进一步明确氢气调控线粒体生物发生与动态重塑的直接分子靶点，以及该作用在不同疾病中的特异性。

 3.4 线粒体自噬与受损线粒体的清除

线粒体自噬是线粒体质量控制的重要环节，可选择性识别、包裹并降解功能异常或发生不可逆损伤的线粒体，避免受损线粒体持续产生过量活性氧、释放促凋亡信号。线粒体自噬并非线粒体质量控制中孤立的终末过程，它与线粒体生物发生、线粒体动态重塑、蛋白质稳态以及溶酶体降解系统协同作用，共同构成线粒体池动态更新的核心机制，在维持细胞能量代谢、整体稳态，以及调控衰老、相关疾病进程中的线粒体适应性应答方面发挥关键作用。

现有研究表明，在缺血再灌注损伤、炎症损伤、脓毒症相关器官损伤等氧化应激模型中，氢气可通过调控PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬，发挥线粒体保护效应。经典PINK1/Parkin通路的激活始于线粒体受损、膜电位下降：PINK1蛋白在受损线粒体外膜上稳定蓄积，继而招募E3泛素连接酶Parkin，促使线粒体外膜蛋白发生泛素化，并通过自噬相关蛋白LC3、溶酶体系统完成受损线粒体的清除。因此在特定病理条件下，氢气可通过恢复或增强受损线粒体的清除能力，缓解线粒体功能障碍与氧化应激损伤。

在氧糖剥夺/复氧（OGD/R）海马神经元模型中，氢气可提高细胞存活率，减轻氧化应激与线粒体损伤，同时上调PINK1、Parkin、LC3等线粒体自噬标志物。该结果提示PINK1/Parkin型线粒体自噬参与了氢气的神经保护作用，但仍需检测自噬流，进一步验证这一动态过程。另有体外细胞与动物实验证实，在脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤模型中，氢气可增强RAW 264.7巨噬细胞的线粒体自噬、减轻细胞损伤；敲低PINK1后，氢气对线粒体自噬与细胞的保护效应随之减弱，证明PINK1介导的线粒体自噬在该保护机制中起到重要作用。在盲肠结扎穿刺（CLP）构建的脓毒症小鼠模型中，氢气同样通过激活PINK1介导的线粒体自噬，减轻急性肺损伤。以上多项研究均佐证：PINK1/Parkin通路依赖性线粒体自噬是氢气实现线粒体质量控制的潜在机制，但其作用仍需结合疾病类型、组织背景及损伤程度综合解读。

从研究方法角度，透射电子显微镜（TEM）可直接观察双层自噬结构包裹线粒体的超微形态，是观测线粒体自噬形态学证据的重要手段。但仅依靠电镜下自噬体、线粒体自噬体数量增多，无法单独证实线粒体自噬流增强。评估线粒体自噬流需要多维度证据支撑，包括PINK1/Parkin的定位转位、LC3-II蛋白转化、p62/SQSTM1降解、线粒体-溶酶体共定位分析、溶酶体抑制剂干预以及荧光报告系统等。因此，仅观察到自噬结构包裹受损线粒体的形态学结果，仅能提示线粒体自噬可能被激活，不能直接证明自噬流发生上调。

氢气对线粒体自噬的调控具有明显的环境依赖性。适度激活PINK1/Parkin通路的线粒体自噬，可清除不可逆损伤的线粒体、降低活性氧负荷、阻断促凋亡信号扩散；但线粒体自噬过度或持续激活，又会造成线粒体过度损耗，削弱细胞能量储备与应激适应能力。后续研究需要在不同疾病模型中，同步检测线粒体损伤程度、PINK1/Parkin通路活性、溶酶体降解能力、线粒体生物发生及能量代谢状态，明确氢气调控线粒体自噬的治疗窗口与内在作用机制。

 4 代谢重编程：生化通路的系统性重塑

 4.1 糖代谢重编程：瓦博格效应的逆转与双向调控

诸多疾病的发生、发展均伴随细胞能量代谢重编程，以糖代谢紊乱为核心的代谢重塑是病理进展的重要驱动力。研究证实，氢气对糖代谢的调控并非单纯的全局抑制或激活，而是随环境变化呈现差异化特征。在氧化应激、炎症等异常状态下，氢气可通过调控糖酵解、氧化磷酸化等通路，帮助组织恢复代谢稳态。

例如在蛛网膜下腔出血（SAH）小鼠模型中，吸入2%浓度的氢气可显著下调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达，抑制HIF-1α/MCT4/LDHA信号轴，减少乳酸蓄积，改善神经功能缺损；而人为激活HIF-1α则会逆转氢气的保护作用，说明氢气通过HIF-1α依赖性通路调控乳酸代谢与能量平衡。总体来看，氢气抑制HIF-1α表达，可阻断肿瘤细胞赖以生存的有氧糖酵解通路，迫使肿瘤细胞代谢模式发生转变、增殖受抑并诱导凋亡。但也有研究发现，在新生仔猪脑缺血再灌注等模型中，氢气并未显著改善血脑屏障通透性，提示其保护效果与实验模型、干预条件密切相关。

在缺血性心脏病、脑卒中这类急性缺血再灌注损伤中，氢气并非直接调控糖酵解过程，而是通过缓解氧化还原失衡、保护线粒体，维持细胞能量网络。缺血缺氧阶段，细胞主要依靠糖酵解供能；而再灌注过程中活性氧大量生成，会进一步加剧能量衰竭。研究表明，氢气可稳定线粒体膜电位、抑制活性氧生成，并激活Keap1-Nrf2抗氧化通路，减轻氧化应激对代谢酶与线粒体氧化磷酸化的抑制作用，维持细胞基础供能，缓解缺血再灌注损伤。

实体肿瘤与急性缺血组织的供氧、氧化还原状态差异极大，因此氢气对二者糖代谢的调控效果截然不同：肿瘤微环境中HIF-1α持续活化，会推动细胞向糖酵解方向发生恶性代谢适应；而急性缺血状态下，HIF-1与Keap1-Nrf2通路同步适时激活，可增强抗氧化能力、保护线粒体，维持能量稳态，避免细胞坏死或凋亡。

 4.2 脂质代谢：过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）介导的β-氧化激活

代谢综合征、非酒精性脂肪肝（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的核心病理特征之一是脂质代谢异常，主要表现为肝脏脂肪酸氧化功能受损、脂滴异常蓄积。大量研究证实，PPARα是维持肝脏及全身能量稳态的关键转录因子，在调控肝脏脂肪酸摄取、线粒体与过氧化物酶体β-氧化过程中发挥不可或缺的作用。多项代谢疾病模型实验显示，氢气可改善血脂水平、减轻肝脂肪变性，PPARα信号轴的激活是其核心作用机制。

具体机制为：氢气激活PGC-1α/PPARα通路，上调肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）等脂肪酸氧化相关基因，促进脂肪酸进入线粒体，增强β-氧化能力，部分修复受损的脂质代谢灵活性。CPT1A是长链脂肪酸进入线粒体进行β-氧化的限速酶，其表达与活性提升可减少肝脏及异位组织的甘油三酯异常堆积。动物实验发现，长期饮用富氢水能够改善脂肪肝、调节糖脂指标，机制研究也证实PPARα是氢气调控脂质代谢的关键分子节点。但短期临床研究显示，富氢水虽可减轻肝脏脂肪沉积、使血脂指标出现改善趋势，但多数脂质相关指标未达到统计学显著差异。这表明氢气对非酒精性脂肪肝的代谢获益，与干预时长、给药剂量、受试者基础代谢状态密切相关。综合现有证据，氢气对肝脏脂质的重塑作用，主要依赖以PPARα为核心的调控通路，而非单纯依靠气体高脂溶性等物理特性。

如图2所示，在类瓦博格病理状态下，HIF-1α活化会促进糖酵解、增加乳酸生成，同时造成线粒体活性氧蓄积、氧化磷酸化产能下降；而PPARα信号减弱则会导致脂肪酸氧化受阻、脂质堆积。氢气可抑制HIF-1α介导的糖酵解重塑，恢复PPARα依赖性脂肪酸氧化，进而提升丙酮酸氧化、脂肪酸β-氧化、乙酰辅酶A生成、三羧酸循环及电子传递链/氧化磷酸化功能，推动细胞代谢转向以氧化磷酸化为主的模式。

图2 氢气介导代谢从类瓦博格病理状态向氧化磷酸化主导模式转变的作用模型

病理状态下，HIF-1α活性升高，促进葡萄糖摄取、丙酮酸向乳酸转化，造成乳酸堆积，氧化磷酸化受阻、ATP生成减少、线粒体活性氧增多；同时PPARα信号受抑，脂肪酸氧化障碍、脂质蓄积。氢气干预可抑制HIF-1通路、恢复PPAR依赖性脂肪酸氧化，提升脂肪酸转运、β-氧化、乙酰辅酶A生成、三羧酸循环及电子传递链/氧化磷酸化功能，最终增加ATP产量、降低线粒体活性氧。箭头代表通路激活/代谢流向，平头线条代表抑制作用；↑表示升高，↓表示降低。

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