冬眠基因控制序列FTO给代谢疾病研究带来新思路

冬眠动物会经历极端的生理变化，这类变化在通常情况下对机体有害，但它们却能以极高的效率恢复健康。最新研究表明，这些能力或许源于人类体内同样存在的基因调控机制，尤其是与代谢相关基因的调控机制。

FTO基因位点附近的基因开关，或许赋予了冬眠动物极强的代谢适应能力，也有望为未来人类代谢疾病与衰老相关疾病的治疗提供新思路。

冬眠动物展现出惊人的生物适应力。它们可以数月不吃不喝、保持静止状态。在此期间，肌肉不会萎缩，体温降至接近冰点，代谢与脑活动也大幅放缓。可当这些动物从冬眠中苏醒时，却能从类似人类2型糖尿病、阿尔茨海默病、中风等重症的生理状态中完全恢复。

近期基因研究显示，让冬眠动物在极端环境下存活的能力，可能与人类同样拥有的DNA序列有关。这些发现为如何在人体内激活类似的生物机制提供了线索，有望为神经退行性疾病与糖尿病开辟全新治疗方案。

相关研究成果发表在《科学》杂志的两篇论文中。

 FTO基因簇与肥胖的关联

科学家发现，一组被称为肥胖基因（FTO）位点的基因，在冬眠动物的生命活动中发挥重要作用，人类同样携带这一基因簇。

“该区域最引人注目的一点是，它是人类肥胖最强的遗传风险因子。”犹他大学健康分校神经生物学、解剖学与人类遗传学教授、该研究资深作者克里斯·格雷格博士表示。然而，冬眠物种似乎能以利于自身生存的方式利用这些基因。

研究人员在冬眠动物体内FTO位点附近发现了特殊的DNA区域，这些区域可通过上调或下调基因表达来调控邻近基因。团队认为，这种基因调控能帮助动物在入冬前储存大量脂肪，并在整个冬眠期逐步消耗这些储备能量。

实验还证实，这些调控性DNA区域对代谢控制至关重要。科学家在小鼠体内修改这些冬眠动物特有的DNA片段后，观察到小鼠体重与代谢活动发生变化：部分突变会影响小鼠因饮食差异导致的体重增长速度，另一些则会改变小鼠进入类冬眠状态后的体温恢复能力，或整体代谢速率。

 调控性DNA掌控代谢

有趣的是，研究人员发现的这些DNA片段本身并非基因，而是能与邻近基因相互作用、调节其表达水平的调控元件，就像指挥家调控乐团演奏的音量与节奏。

由于这些元件能同时影响多个基因，仅改变一个调控区域就会产生深远影响。犹他大学健康分校神经生物学与解剖学研究员、其中一篇论文的第一作者苏珊·施泰因万德解释，其影响之大令人意外：“当你敲除其中一个元件——这个看似微不足道的微小DNA区域时，数百个基因的表达都会发生改变，这相当惊人。”

冬眠动物大幅调节代谢的能力，为人类代谢疾病的治疗提供了启示。“如果我们能像冬眠动物一样调控自身基因，或许就能像冬眠苏醒后恢复正常代谢那样，攻克2型糖尿病。”犹他大学健康分校生物信息学家、另一篇论文的第一作者埃利奥特·费里斯说道。

在基因组中寻找冬眠线索

定位与冬眠相关的基因区域是一项复杂挑战，无异于在海量DNA中大海捞针。为缩小筛选范围，研究人员采用多种独立的全基因组分析方法，锁定基因组中可能相关的片段，再对比不同方法的结果，找出重合区域。

其中一种策略聚焦于：这类DNA序列在绝大多数哺乳动物中高度保守，却在冬眠物种中发生了近期的显著改变。“如果一个区域在1亿多年间跨物种几乎没有变化，却在两种冬眠哺乳动物中快速大幅突变，我们就认为它指向了对冬眠尤为关键的机制。”费里斯表示。

科学家还通过研究禁食小鼠，探究冬眠期间的生物过程——禁食会触发与冬眠相似的代谢变化。实验中，他们识别出在禁食期间表达上调或下调的基因，并进一步确定了哪些基因是调控这些广泛变化的核心枢纽基因。

枢纽基因与进化变异

许多在冬眠物种中近期进化的DNA区域，似乎都与这些枢纽基因相互作用。这表明，冬眠能力的进化，可能依赖于调控这些核心基因的控制元件发生改变。这些调控序列也成为后续研究极具潜力的靶点。

研究人员还发现，冬眠动物的诸多基因变异，大多是破坏或削弱部分DNA元件的原有功能，而非创造全新功能。这说明，冬眠物种可能摆脱了原本限制代谢灵活性的基因约束。相比之下，人类的代谢仅在更狭窄的能量消耗范围内运作，而冬眠动物则不受这些限制。

冬眠动物能从神经退行性损伤中恢复、预防肌肉流失、在体重剧烈波动时保持健康，且往往表现出寿命延长的特征。研究人员认为，这些发现表明，只要科学家能找到调控相关代谢的方法，人类体内或许早已具备获得类似保护能力的基因基础。

解锁人类的冬眠特质

“人类本就拥有这套基因框架，”施泰因万德说，“我们只需要找到控制这些冬眠性状的开关。”掌握其机制后，研究人员就能帮助人类获得类似的适应能力。

“通过解读基因组中这些与冬眠相关的机制，我们有望找到干预并治疗衰老相关疾病的策略。”格雷格表示，“如果这些潜能就藏在我们现有的基因组中，我们就能向冬眠动物学习，改善自身健康。”

References:

“Conserved noncoding cis elements associated with hibernation modulate metabolic and behavioral adaptations in mice” by Susan Steinwand, Cornelia Stacher Hörndli, Elliott Ferris, Jared Emery, Josue D. Gonzalez Murcia, Adriana Cristina Rodriguez, Riley J. Spotswood, Amandine Chaix, Alun Thomas, Crystal Davey and Christopher Gregg, 31 July 2025, Science.DOI: 10.1126/science.adp4701

“Genomic convergence in hibernating mammals elucidates the genetics of metabolic regulation in the hypothalamus” by Elliott Ferris, Josue D. Gonzalez Murcia, Adriana Cristina Rodriguez, Susan Steinwand, Cornelia Stacher Hörndli, Dimitri Traenkner, Pablo J. Maldonado-Catala and Christopher Gregg, 31 July 2025, Science.DOI: 10.1126/science.adp4025