金黄色葡萄球菌被世界卫生组织列为高优先级病原体。图片来源：丹尼斯·孔克尔显微成像/科学图片库  

据世界卫生组织（WHO）10月2日发布的两份报告显示，未来25年，抗菌药物耐药性（AMR）预计将在全球导致3900万人死亡，但全球范围内针对耐药性感染的治疗方案研发工作并未按计划推进[1,2]。报告指出，全球抗生素药物研发管线正面临双重危机：一是在研药物数量短缺，二是对抗耐药菌的方法缺乏创新。  

“抗菌药物耐药性问题正不断加剧，但新治疗方法与诊断技术的研发管线，已不足以应对耐药菌感染的传播。”世界卫生组织（瑞士日内瓦）卫生系统助理总干事中谷幸子（Yukiko Nakatani）在一份声明中表示，“若不在研发（R&D）领域加大投入，也不专门采取措施确保新老药物能送达最需要的人群手中，耐药性感染的传播将持续恶化。”  

公共卫生领域的研究已揭示出抗菌药物耐药性危机的严重程度。去年发表在《柳叶刀》杂志上的一份报告显示[3]，1990年至2021年，全球每年因耐药性感染死亡的人数为100万，而到2050年，这一数字可能增至近200万。预计2050年，直接归因于抗菌药物耐药性的死亡人数将达191万，另有822万人的死亡与该问题相关（见图“耐药性持续上升”）。  

“人们对这一问题的关注度正在提高，但它仍是一场‘无声的大流行’——许多死亡案例并未被归因于抗菌药物耐药性。”阿德莱德市南澳大学微生物学家里蒂·文特尔（Rietie Venter）说。  

（数据来源：参考文献1）  

药物数量严重不足  

世界卫生组织的报告指出，由于抗生素研发管线进展滞后，全球将无法实现联合国设定的“2030年降低抗菌药物耐药性相关死亡率”目标。该组织的分析显示，目前全球共有90种抗生素处于在研阶段（见图“创新危机”）。然而，其中仅有15种属于“创新性药物”（即具备额外临床显著获益的药物），且仅有5种对世界卫生组织“细菌优先级病原体清单”中的至少一种“关键细菌”有效。自2023年起，世界卫生组织判定部分在研抗生素不具备创新性后，处于临床研发阶段的抗菌药物数量已有所下降。  

临床前研发管线目前仍保持活跃，全球148个研究团队共开展了232个相关项目。但报告强调，参与研发的企业中90%为小型公司，这凸显出研发生态系统的脆弱性。多年来，由于资金投入不足且新抗生素获批率低，大型制药企业已纷纷退出抗生素市场。  

（数据来源：go.nature.com/48evg3p）  

 感染病例持续增加  

即便新抗生素成功研发上市，也不足以遏制耐药性感染死亡人数的上升趋势。抗菌药物耐药性的产生，源于细菌及其他微生物在接触药物后进化出耐药机制——这意味着制药企业必须持续进行“猫鼠游戏”，不断研发新抗生素以应对微生物的耐药进化。  

归根结底，人类医疗与农业领域对抗菌药物的误用和滥用，是抗菌药物耐药性蔓延的主要推手。因此，在研发新抗生素疗法的同时，还需减少抗生素的使用，以降低耐药性感染风险。伦敦卫生与热带医学院抗菌药物耐药性中心联合主任格温·奈特（Gwen Knight）与凯瑟琳·霍尔特（Kathryn Holt）表示，目前尚无足够数据能明确“畜牧业用抗生素”与“人类用抗生素”在推动耐药性方面的相对重要性。  

各国领导人已承诺，到2030年将全球抗生素使用量降低10%，以减少抗菌药物耐药性相关死亡。但这一承诺恐难实现——有预测显示，未来几年人类与畜牧业的抗生素使用量均将增加（见图“动物用抗菌药物”）。“我们无法阻止抗菌药物耐药性的产生，但可以采取措施减缓其蔓延速度，而目前我们在这方面的成效并不理想。”文特尔说。  

（数据来源：参考文献3）  

减少畜牧业的抗生素使用是当务之急——在全球各类抗菌药物的销量中，畜牧业用药占比高达73%[4]。过去几十年间，畜牧业抗生素年使用量持续上升；尽管已有减少使用的承诺，但预计到2040年，其使用量较2019年基准水平仍将增加近30%[5]。这一增长源于发展中地区对肉类需求的上升，尤其是在中国、泰国等国家。1961年以来，亚洲肉类产量增长了15倍，远高于全球4倍的平均增幅。  

自2000年起，人类医疗领域的抗生素使用量也一直维持在高位[6]，且在缺乏高质量医疗基础设施的国家，使用量仍在上升——这直接导致了抗生素的不合理使用（见图“抗生素使用情况”）。  

（数据来源：参考文献4）  

优先级病原体  

2024年，世界卫生组织发布了“细菌优先级病原体清单”，根据病原体对公共卫生的威胁程度，列出了需重点关注的耐药菌（见图“优先级细菌”）。许多致命性最强的感染由一类耐药性极强的细菌引起，这类细菌被称为“革兰氏阴性菌”，包括大肠杆菌（Escherichia coli）和鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，一种与医院获得性感染相关的病原体）。目前在研的抗菌药物中，仅有5种对这些优先级细菌有效。  

世界卫生组织的报告还指出，在优先级细菌的诊断领域，以及有效抗生素（尤其是针对耐药菌的抗生素）的可及性方面，存在关键缺口——中低收入国家的问题尤为突出。奈特与霍尔特表示，抗菌药物耐药性相关死亡的最大诱因是“人们无法获得治疗耐药性感染的抗生素与医疗服务，甚至连治疗敏感性感染的资源也难以获取”。  

（数据来源：go.nature.com/4q4482q）  

未来的希望  

研发新抗生素的需求已十分迫切，但药物研发管线的推进速度仍十分缓慢。世界卫生组织表示，当前最大的挑战与抗菌药物及诊断技术研发领域的资金投入相关。  

人工智能（AI）或为加速药物研发带来希望——研究人员正利用AI工具设计下一代抗生素，但在实验室中合成抗生素难度较大，这使得人们难以确定这些药物何时能进入试验阶段。  

“关于抗菌药物耐药性的产生与传播，仍有大量基础生物学机制有待我们探索。”艾奥瓦州埃姆斯市国家抗菌药物耐药性研究与教育研究所研究战略与项目副主任阿曼达·克吕德（Amanda Kreuder）说。  

因此，她补充道，持续为抗菌药物耐药性相关的广泛研究领域提供资金支持至关重要，“这些领域涵盖从基础分子生物学到‘人类与动物领域从业者使用抗菌药物的社会驱动因素’等方方面面”。