插画：亚历山德拉·楚德扎克（Aleksandra Czudżak）

安德里亚·韦斯特（Andrea West）还记得她第一次听说一种新型偏头痛药物，有望终结她长达数十年痛苦的那一刻。那是在2021年，她在广播中听到一位科学家谈论格潘类药物的前景，这类药物首次展现出预防偏头痛发作的潜力。韦斯特密切关注着这类药物的消息，去年当她听说阿托格潘（atogepant）在英国获批使用时，立刻去找了她的医生。

韦斯特饱受偏头痛折磨已70年。自从开始服用这种药物，她再也没有发作过。“这药太棒了。它真的改变了我的生活。” 她说。

长久以来，人们对偏头痛的认知一直是束手无策的痛苦。在古埃及，医生会将黏土鳄鱼绑在患者头上，祈求好转。甚至到了17世纪，据一些说法，外科医生会在患者头骨上钻孔，试图让偏头痛 “释放” 出来。20世纪出现了更有效的治疗方法，但对于全球约十亿偏头痛患者中的相当一部分人来说，这些方法并不奏效。

偏头痛成因何在？“脑功能抑制” 研究提供线索

如今，该领域在多个方面取得进展，带来了新的突破感。加州大学欧文分校的神经药理学家戴安娜·克劳斯（Diana Krause）表示，过去几十年的医学进步，包括格潘类药物及相关疗法的获批，已将偏头痛重新定义为 “一种可治疗、可控制的疾病”。

与此同时，研究让人们对这种疾病有了更深入的理解，并为未来研究指明方向。例如，研究表明偏头痛是一种广泛的现象，源于大脑，可表现为多种使人衰弱的症状，包括光敏性、先兆、脑雾和疲劳。纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的神经学家理查德·利普顿（Richard Lipton）说：“我过去认为残疾与疼痛相伴，只有疼痛严重时人们才会功能受损。但这不仅是错误的，而且我们有办法应对。”

研究人员试图找出是什么触发了易患偏头痛的大脑进入过度活跃状态，从而引发全面发作，或者说，是什么让大脑容易患上这种疾病。德国汉堡 - 埃彭多夫大学医学中心的神经学家阿恩·梅（Arne May）表示，需要一种全新的、更广泛的研究和治疗方法。他说，要完全阻止偏头痛，而不仅仅是缓解头痛，“我们需要创建新的框架，来理解大脑如何激活整个偏头痛系统”。

20世纪90年代，当阿恩·梅开始研究偏头痛时，主流假设认为偏头痛要么是心理问题，要么是血管性头痛疾病，搏动性疼痛由血管扩张引起。梅说，这种与心理因素的关联带来了污名化。“没人相信偏头痛患者，他们只是觉得患者不想工作。当时几乎我所有的患者都得去看心理医生或精神科医生。” 克劳斯说，该领域至今仍受这些观念的影响。大多数临床医生已摒弃了偏头痛是心理问题的观点，但偏头痛只是一种特别严重的头痛这一观念至今仍存在。

20世纪90年代，情况发生了很大变化，当时梅和其他人开始对偏头痛患者进行脑部扫描。研究人员首次发现，头痛发作时大脑区域会被激活，这表明偏头痛不仅仅是血管问题。“从那时起，很多事情都改变了。这是第一次有人能指出偏头痛是一种生理疾病。” 梅说。

研究人员发现，大脑活动的变化在所谓的前驱期就开始出现，前驱期在发作前数小时至数天开始（见 “偏头痛呈周期性”）。前驱期的特征是一系列症状，包括恶心、食欲大增、头晕、疲劳和打哈欠。随后通常是为期数天的偏头痛发作期，伴有剧烈头痛及其他身体和心理症状。发作消退后，后头痛期也有其相关症状，包括抑郁、欣快和疲劳。发作间期是指两次发作之间的时间，也可能出现症状。

偏头痛呈周期性：一张折线图展示了偏头痛发作的各个阶段。症状通常在研究人员试图理解的触发事件后加剧。

来源：《自然综述：神经病学》，2018年第14卷，699 - 710页。

但偏头痛症状的类型、严重程度和成因因人而异。53岁的英国编辑多姆·霍顿（Dom Horton）从不头痛，但他一直饱受其他偏头痛症状的困扰。“持续的头晕和思绪混乱一直存在，” 他说，有时症状严重到他无法出门。60岁的苏格兰兽医菲奥娜·加特赛德（Fiona Gartside）对噪音、光线和运动敏感，极度疲惫，头痛严重时偶尔会失去意识，“这反而是种解脱。” 她说。偏头痛甚至会引发类似12世纪女修道院院长希尔德加德·冯·宾根（Hildegard von Bingen）所绘 “生命之光的反射” 那样的完全幻觉，人们认为希尔德加德曾患有如今被称为有先兆偏头痛的疾病。

尽管症状多样，但正是对普通非偏头痛相关头痛的研究，带来了偏头痛的革命性治疗方法。格潘类药物和一些单克隆抗体旨在阻断降钙素基因相关肽（CGRP）的活性。这些药物源于对CGRP在头痛中作用长达数十年的研究，伦敦国王学院的神经学家彼得·戈德斯比（Peter Goadsby）表示，这是一个真正 “从实验室到临床的成功案例”。20世纪80年代，戈德斯比与瑞典隆德大学的神经科学家拉尔斯·埃德温松（Lars Edvinsson）及其他合作者共同开创了这项研究。

当脑膜中的伤害感受器（一种感觉神经）变得敏感，向大脑发送信息引发疼痛时，头痛就开始了。戈德斯比的研究表明，CGRP是使这些伤害感受器敏感的关键因素。对偏头痛患者使用阻断该肽的药物进行的临床试验证明，这些药物在缓解头痛方面有效，有时还能预防发作。戈德斯比说，看到人们对格潘类药物的反应如此彻底，令人震惊。“患者回来后真的会哭，” 他说，“他们都忘了正常生活是什么样。”

从CGRP阻断剂的成功来看，很容易将CGRP视为偏头痛的 “X因素”。然而，显然还有其他因素在起作用。CGRP阻断剂仅对一部分人有效，一些研究表明，有效人数低至五分之一。而且对于那些对药物反应良好的人，一些偏头痛症状往往仍然存在。例如，韦斯特尽管服用的阿托格潘能阻止偏头痛发作，但她仍会不时感到恶心。尽管阿托格潘已将加特赛德的症状减到最轻，但偏头痛仍主宰着她的生活。“在预防、用药、避免触发因素、疲劳、恐惧和对发作的预期之间，始终需要不断权衡。” 她说。

戈德斯比说，CGRP阻断剂的不同效果表明，我们对偏头痛的生物学理解存在巨大差距。“这告诉我们，还有其他偏头痛的框架和途径有待发现。” 他说。梅对此表示认同。他认为该领域需要彻底改变思维方式，以找到偏头痛的新机制。“我们过于将偏头痛视为一种头痛疾病，” 他说，“大多数人的思维停留在CGRP上，但CGRP不是唯一答案。” 他说，问题在于科学家并不完全了解偏头痛发作时大脑内部的情况。

过去七年左右的研究已确定下丘脑是这种疾病的一个中心。“它肯定涉及边缘系统，而下丘脑是边缘系统的核心。” 梅说。边缘系统是一组相互连接的大脑结构，负责处理感官信息和调节情绪。对偏头痛患者进行为期数周、每隔几天一次的脑部扫描研究表明，在偏头痛发作前，下丘脑与大脑各部分的连接性会增加，而在头痛阶段则会崩溃。

梅和其他人认为，在偏头痛发作前约两天，下丘脑会失去对边缘系统的控制，这会导致意识体验的变化，这或许可以解释光敏性、声敏性或认知障碍等症状。同时，克劳斯说，下丘脑控制的崩溃会使身体的内稳态失衡，这就解释了为什么在偏头痛发作前，疲劳、恶心、打哈欠和食欲大增等症状很常见。

戈德斯比认同下丘脑很重要，但认为情况比单纯的失控更复杂。他假设，当 “偏头痛网络” 的任何一部分（可能包括下丘脑、丘脑和边缘系统）受到过度刺激时，就可能引发发作。戈德斯比说，研究人员尚未精确确定哪些大脑区域属于这个网络，也不清楚在发作期间这些区域被激活的 “确切顺序”。

易感性和触发因素

偏头痛研究人员现在提到一个假设的 “偏头痛阈值”，即环境或生理触发因素会使大脑活动进入失调状态。

潜在触发因素的清单很长。韦斯特的偏头痛与某些食物、饥饿、压力和激素变化密切相关。她过去经期会头痛得厉害，绝经后，头痛发展成了持续三天的全面偏头痛。超过一半的女性偏头痛患者每月经期都会发作。而且女性患偏头痛的几率是男性的三倍；这是育龄期顺性别女性的头号致残问题，在接受激素替代疗法的跨性别女性中似乎同样普遍。

研究表明，激素、食物和环境化学物质可能如何激活信号通路，触发CGRP的释放，从而导致头痛。但一些偏头痛患者提到的其他触发因素，如天气变化，仍然不太明确。

困扰科学家的最大问题之一是，为什么这些事件会在一些人身上引发偏头痛，而在另一些人身上却不会。澳大利亚布里斯班昆士兰科技大学的遗传学家林恩·格里菲思（Lyn Griffiths）说，显然，部分答案在于基因。偏头痛的遗传度估计在35% - 60%。

通过对许多基因变异的调查，可以创建一个多基因风险评分，即对一个人患该病可能性的估计。但格里菲思说，多基因风险评分对临床医生预测某人是否会患偏头痛来说，可靠性还不够。

明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的神经学家蒋佳君（音译，Chia - Chun Chiang）希望人工智能（AI）能帮助找到人们对偏头痛的生物学易感性与触发事件之间的关系。她目前正在用大量偏头痛患者的数据训练AI算法，以预测偏头痛发作和治疗效果等结果。去年10月发布的一种算法，在计算患者的体重指数、家族病史以及发作频率和持续时间等因素时，预测患者对抗CGRP药物反应的准确率达到80%。

蒋佳君也是致力于开发算法的研究人员之一，这些算法可以根据睡眠障碍、天气变化、光敏性和恶心等因素和症状来预测偏头痛发作，这些数据均来自人们的日记和可穿戴设备。尽管仍在开发中，蒋佳君预计这类工具可能在未来几年问世，帮助人们知道何时提前采取预防措施或进行治疗。“这有助于他们规划生活。” 她说。

一种周期性疾病

对偏头痛的理解取得进展并非一帆风顺。“很长一段时间，人们没有认真对待偏头痛。” 蒋佳君说。利普顿说，只关注头痛症状的做法加剧了这种情况。即使在偏头痛研究人员中，认为偏头痛仅由头痛构成的观念也非常强烈，以至于直到21世纪初，资助机构都冷落那些研究其他观点的人。戈德斯比说，一位评审他的科研经费申请的科学家宣称，“研究偏头痛的早期前驱期完全是浪费时间”。

但情况正在改变。利普顿目前正在共同领导一项由美国食品药品监督管理局资助的研究，旨在开发除头痛之外的偏头痛临床测量方法。这个名为偏头痛临床结果评估系统（MiCOAS）的项目，已经确定了偏头痛损害的四个新领域：认知功能、身体功能、社会和情感功能，以及头痛、恶心和光敏性等传统偏头痛症状。利普顿说，测量认知症状对于显示治疗的效果或不足尤为重要。当一些最早的CGRP阻断剂，如依瑞奈尤单抗（erenumab）和加兰色尤单抗（galcanezumab）在临床试验中进行测试时，其成败仅依据头痛严重程度、光敏性和恶心来判断，很少考虑其他因素。

研究也开始表明，在偏头痛发作间期，认知症状也很常见。人们通常认为发作间期没有症状，但脑部成像和脑电图研究表明，大脑活动持续受到干扰。

梅认为，每个人都会时不时受到类似偏头痛症状的影响。“我们大脑中都有这些相同的周期性系统。” 他说。有些人经常出现恶心或头痛的波动，但只有一部分人在此基础上会经历发作性偏头痛。然后，一部分发作性偏头痛患者会发展成慢性偏头痛，其特征是每月头痛15天或更多。

对于加特赛德来说，她一生都饱受偏头痛折磨，40多岁时被诊断为慢性偏头痛，这种疾病让她感觉自己分裂成了两个人：“一个功能正常、能力健全；另一个疲惫不堪、情绪不稳定且思维迟缓。” 2021年使用CGRP阻断剂让加特赛德再次感觉完整。“这太不可思议了，” 她说，但这种情况只持续了很短时间：18个月后，副作用让她停止了治疗。

在过去五年里，偏头痛研究取得了长足进展，尤其是改变生活的CGRP阻断剂的开发。但许多科学家质疑，如果不进行认真反思，使该领域摆脱对头痛和CGRP的过度关注，是否有可能治疗偏头痛的所有复杂症状。梅说，除非研究人员 “了解偏头痛的起源”，否则它将继续主宰全球十亿人的生活。

《自然》，2025年，第638卷，600 - 602页